IF＝6.6（1区）孟德尔随机化！首都医科大学周安妮团队近期发表！肠道微生物群与大脑皮质厚度的关联

今天给大家分享一篇近期的肠道菌群MR的研究。通过采用双样本MR方法，探究了肠道微生物群和大脑皮质厚度之间的关系。

文章题目：Association of gut microbiota with cerebral cortical thickness: A Mendelian randomization study

中文标题：肠道微生物群与大脑皮质厚度的关联：孟德尔随机化研究

发表杂志：Journal of Affective Disorders

影响因子：6.6/Q1

发表时间：2024年2月20日

论文亮点

本研究通过双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，探讨了肠道微生物群与结核病（TB）之间的因果关系。研究利用MiBioGen联盟的肠道微生物群基因组关联研究（GWAS）数据，以及UK Biobank和FinnGen联盟的结核病GWAS数据，分析了195个细菌分类群与结核病及其特定表型（呼吸道结核病RTB和肺外结核病EPTB）之间的关联。研究发现，特定肠道微生物群与结核病风险之间存在单向因果关系，其中肠道微生物群对结核病有因果效应。研究结果为肠道微生物群作为结核病预防、诊断和治疗工具的潜在应用提供了科学依据。此外，研究还强调了特定肠道微生物群在不同类型结核病发展和进展中的潜在作用。尽管存在一些局限性，如潜在的混杂因素和IV选择的不够严格控制，但研究利用公开可用的GWAS数据，减少了混杂因素的干扰，确保了因果推断的可靠性。

摘要

背景：肠道微生物群与大脑皮层发育之间的因果关系尚不清楚。我们旨在通过孟德尔随机化 （MR） 研究仔细研究肠道微生物群对皮质厚度的合理因果影响。

方法：获取196种肠道微生物群表型（N  = 18,340）的全基因组关联研究（GWAS）数据作为暴露，并选择皮质厚度相关性状（N = 51,665）的GWAS数据作为结局。逆方差加权作为主要估计方法。采用一系列灵敏度分析来检验估计值的稳健性，包括 Cochran’s Q 检验、MR-Egger 截距分析、Steiger 滤波、散点图漏斗图和留一分析。

结果：高杆菌（β = 0.005，P  = 0.032）和乳酸杆菌（β = 0.010，P  = 0.012）丰度的遗传预测与全球皮质厚度的潜在增加有关。对于特定的功能性脑细分，遗传预测的乳酸杆菌顺序可能会增加梭形（β = 0.014，P  = 0.016）和边缘上（β = 0.017，P  = 0.003）的厚度。同时，芽孢杆菌目会增加梭形（β = 0.007，P  = 0.039）、岛状（β = 0.011，P  = 0.003）、喙状芽孢杆菌（β = 0.014，P  = 0.002）和边缘上层（β = 0.006，P  = 0.043）。未发现异质性或多效性的显着估计。

结论：通过MR研究，我们发现了乳酸杆菌和芽孢杆菌的遗传预测，这些基因预测可能与皮质厚度有关，肯定了肠道菌群可能增强大脑结构。遗传预测的超边缘和梭形可能是潜在的靶标。  

1.引言

肠道微生物群是复杂而动态的微生物群落，对人类健康有重大影响（Zmora等人，2019）。越来越多的证据表明，肠道微生物群与多种疾病的发生和进展有着错综复杂的联系，包括代谢紊乱、自身免疫性疾病和肿瘤（De Luca 和 Shoenfeld，2019 年; Scheithauer 等人，2020 年;Matson 等人，2021 年）。此外，肠道微生物群也与神经系统有微妙的联系。微生物群-肠道-大脑轴代表了一个引人入胜的研究领域，由于其对理解大脑发育、结构、功能以及认知和神经心理功能等行为的潜在影响，它正受到越来越多的关注。这一新兴的焦点有望开发新的治疗方法，以有效管理中枢神经系统疾病（Morais 等人，2021 年; Long-Smith 等人，2020 年）。

一些研究提供的证据表明，肠道微生物群在某些消化系统疾病中神经精神症状的发病机制和进展中起着重要作用。相对于没有抑郁/焦虑症状的溃疡性结肠炎患者，溃疡性结肠炎伴有抑郁或焦虑倾向的患者在粪便微生物群落中表现出丰富度和多样性降低，并伴有乳酸杆菌、塞利单胞菌、链球菌和肠球菌水平升高（Yuan 等人，2021 年）。相关网络显示，在肝硬化患者基于记忆的测试中，乳酸杆菌的成员与认知改善有关（Bajaj等人，2016）。此外，除了这些情况之外，肠道微生物群似乎也与精神疾病的表现有着错综复杂的联系（Sorboni 等人，2022 年）。在精神分裂症患者中检测到不同细菌分类群与临床表现之间的显着关联，例如阴性症状的程度、语言能力以及社交和职业表现（Misiak 等人，2023 年）。对无菌动物和暴露于致病性细菌感染、益生菌或抗生素药物的动物进行的研究暗示了肠道微生物群在调节焦虑、情绪、认知和疼痛方面的功能。一些伴有肠道菌群失调的异常，如焦虑相关行为，可能会在肠道微生物群恢复后得到缓解（Cryan和Dinan，2012）。对微生物代谢及其与宿主免疫系统相互作用的当代医学研究表明，神经、内分泌和免疫信号机制可能是肠道微生物群和大脑之间的桥梁（Martin 等人，2018 年）。

大脑皮层的结构，特别是其厚度，被认为是与认知能力相关的神经影像学生物标志物，并可能与一系列神经精神疾病有关。医学成像的进步完善了皮质厚度的非侵入性评估，与依赖于样本质量（可能受到影响）或具有潜在主观性的问卷评分的测试相比，提供了更直接和公正的潜在病理生理机制表示（Chen 等人，2021 年; Ozzoude 等人，2023 年;Wang 等人，2024 年）。大脑皮质的整体厚度可以通过计算机断层扫描 （CT） 或磁共振成像 （MRI） 测量来测量。大脑皮质厚度是可遗传的，并且在遗传和表型上都高度相关（van der Meer 和 Kaufmann，2022 年）。研究大脑皮层的厚度使我们能够增强对大脑结构和功能之间错综复杂的联系的理解，为众多神经系统疾病、神经退行性疾病、精神疾病提供新的视角（Williams 等人，2023 年; Alexander-Bloch等人，2013;Leandrou 等人，2018 年; Zhao 等人，2022 年）。几项研究表明，大脑的灰质结构与成人肠道微生物群的组成有关（Tillisch 等人，2017 年; Fernandez-Real 等人，2015 年;Rode 等人，2022 年）。然而，先前的研究已经显示出一定的局限性，包括由于人口规模小、对研究结果的解释不一致、肥胖和社会文化人口特征等混杂因素而缺乏统计稳健性。肠道细菌对皮质厚度的影响仍不确定。

传统的观察性研究可能存在重大局限性，包括反向因果关系、残余混杂和干预相关限制，这阻碍了关于肠道微生物群是否可以降低大脑结构发展风险的结论（Liu 等人，2022 年）。在孟德尔随机化（MR）设计中，遗传变异可以用作可修改暴露的工具变量，以改善观察性研究中的推断（Davey Smith和Hemani，2014）。依靠 MR 作为比传统观察性研究更强大的因果推断方法的理由包括孟德尔定律以及种系遗传变异的基因型在受孕时定义并且通常与观察性研究的传统混杂因素无关的事实（Emdin 等人，2017 年）。因此，我们的研究试图通过MR分析揭示肠道微生物群对皮质厚度的潜在因果影响，并确定改变皮质厚度的细菌分类群。此外，我们探索了常用的 Desikan-Killiany 图谱定义的具有显着影响的细菌分类群的大脑皮层特定区域的结构变化（Grasby 等人，2020 年）。我们的研究旨在通过遗传预测的大脑结构，对潜在的微生物和脑肠轴的靶标进行探索性研究，从而为未来的实证测试提出假设。

2. 方法

2.1. 研究概述

这项研究将肠道微生物群中的每个细菌分类单位归类为不同的暴露变量。使用全基因组关联研究 （GWAS） 的汇总统计进行双样本 MR 分析，以确定哪些细菌分类群对皮质厚度有因果影响。此外，还对重要或名义上显着的发现进行了亚组分析。研究设计如图1所示。值得注意的是，MR研究必须满足三个关键假设：1）遗传变异与感兴趣的暴露有关;2）遗传变异与混杂因素无关;3）遗传变异仅通过感兴趣的暴露来影响结果（Emdin等人，2017）。STROBEMR 指南用于指导本研究的设计（表 S1）（Skrivankova 等人，2021 年）。考虑到我们使用了公开可用的数据集，这项研究不需要额外的伦理审查。

2.2. 皮质厚度的数据源

鉴于样本量、测序深度、种族和数据更新时间等因素，我们选择了 Grasby 等人于 2020 年发表的皮质厚度全基因组遗传数据集进行研究（Grasby 等人，2020 年）。MRI 用于测量 51,665 名主要 （>94%） 欧洲血统的个体的大脑皮质厚度，这些人来自全球 60 个队列。我们的研究采用了仅由欧洲血统的个体组成的元分析结果。有关我们调查中使用的队列的详细信息，请参见表 S2。这些全基因组关联分析测量了平均皮质厚度，包括整个大脑以及 34 个功能性大脑区域。这 34 个区域是利用 Desikan-Killiany 图谱划定的，该图谱规定了广泛的皮质分区，并且根据在沟深处确定的回体解剖结构确定了区域边界（Desikan 等人，2006 年）。这些区域是双侧平均的，包括两个半球（厚度以毫米计算）。

2.3. 遗传仪器的选择

每个细菌分类单元的遗传 IV 来自人类肠道微生物群的最大 meta-GWAS，其中包括来自 24 个队列的 18,340 个个体，其中 14,363 个 （>78%） 具有欧洲血统（表 S3）（Kurilshikov 等人，2021 年）。该研究以属为最低分类水平，鉴定出平均丰度超过1%的属131个。根据年龄、性别、技术协变量和遗传主成分调整微生物组GWAS。该GWAS的分类包括：9门，16纲，20目，35科和131属（表S4）。在去除 12 个未知属和 3 个未知科后，这些属和 3 个未知科在相应细菌分类群的参考数据库中未找到，其余 196 个分类群被纳入该分析（Kurilshikov 等人，2021 年）。

考虑到在将全基因组显著性水平阈值设置为 5 × 10− 8 时发现的 SNP 数量极其有限，我们使用了更宽松的全基因组显著性阈值 1 × 10− 5。该阈值广泛用于大多数以肠道微生物群为暴露的 MR 文章（Shang 等人，2023 年; Luo 等人，2023 年）。此外，我们排除了连锁不平衡的SNP（在10 Mb窗口中r<0.001）。在通过协调去除那些具有中间等位基因频率的回文SNP后，我们进行了包含五种方法的MR分析。

2.4.孟德尔随机化分析和敏感性分析

对于我们的主要结果，我们使用了标准逆方差加权（IVW）估计，整合了每个SNP的wald比率，产生了产生高功效结果的综合因果估计（Burgess等人，2013）。作为补充，我们采用了其他 MR 方法，例如 MR-Egger 回归、加权中位数 （WM）、简单模式和加权模式。MR-Egger回归提供了对不平衡多效性和显着异质性的见解，尽管需要更大的样本来应对特定的暴露变化（Bowden等人，2015）。当受水平多效性影响的很大一部分方差有效时，加权中位数方法产生了一致的效果（Bowden等人，2016）。简单模式，不如IVW有效，以其对多效性的弹性增强了我们的分析（Milne等人，2017）。尽管加权模式对模式估计的带宽选择很敏感，但它进一步加强了我们的研究结果（Hartwig等人，2017）。考虑到这五种方法基于不同的假设，结果与IVW方法估计的结果相辅相成（Bowden等人，2015; Bowden等人，2016）。如果这五种方法的方向一致，则认为它们是稳定的（Shi et al.， 2022）。首先，我们根据以下公式计算每个 SNP 的 R2 和 F 统计量：R2 = 2 × EAF × （1-EAF） × β2 和 F 统计量 = R2 × （N− 2）/（1 – R2），以确保 IV 对所代表的暴露具有足够的强度（Liu 等人，2023 年）。此外，我们还对显著或名义上显著的结果进行了各种敏感性分析。我们使用 Cochran’s Q 检验和孟德尔随机多变量残差和异常值 （MR-PRESSO） 检验来计算潜在的异质性。MR-Egger截距测试用于解决水平多效性问题。散点图用于观察五种方法估计的一致效应。作为补充，使用漏斗图的目视检查以及遗漏分析来查看单个 SNP 是否存在偏差。为了消除混杂因素的影响，我们还通过检查PhenoScanner(http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk）去除了与潜在危险因素相关的SNP，其中包括肥胖、身高体重指数、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症、糖尿病和神经精神疾病。为了排除观察到的大脑结构可能有助于环境和肠道活动的可能性，使用双向 MR 分析来测试潜在的反向因果关系，并使用 Steiger 滤波来确保肠道细菌相对于大脑皮层厚度的方向性（结果被认为具有统计学意义，P < 0.05）（Lin 等人， 2023 年）。仍然显着或名义上显着的结果被认为是稳健的（Chen 等人，2021 年）。同样，我们在关于显著性结果的亚组分析中保持了相同的分析策略。

2.5. 统计分析 

值得注意的是，我们的Bonferroni校正涵盖了所有分析结果。当 P 值小于校正阈值 0.05/264 （1.89 × 10− 4） 时，它被认为是显著的，而 P 值<0.05 但大于校正阈值被认为是名义上的显著性。上述所有分析主要通过使用R软件（4.2.1版）的“TwoSampleMR”（0.5.6版）和“MR-PRESSO”（1.0版）软件包完成（Hemani等人，2018; Verbanck 等人，2018 年）。

 3.结果

我们筛选了代表 196 个全基因组显著水平的分类群的 SNP（Pexposure < 1 × 10− 5）。通过计算 F 统计量 <10（所有范围从 14.59 到 88.42，表 S5）排除弱工具变量。此外，与结果显著相关的SNPs（Poutcome < 1× 10− 5）被剔除。对于不同的遗传因子分类群，最终确定了 3 至 21 个重要的 SNP。之后，我们排除了五种方法（包括瘤胃球菌属gauvreauiigroup和Tyzzerella3）的不一致结果。我们还通过搜索 PhenoScanner 消除潜在暴露来消除无法保持显着的结果，其中 rs2952251 和 rs10233278 被发现与神经质评分和吸烟史等混杂因素相关（表 S9）。最终，仅保留了芽孢杆菌和乳酸杆菌的结果，并进行了亚组分析。对于我们的结果，β代表了我们研究中肠道微生物群标准化丰度每单位变化的脑皮层厚度（以毫米为单位）的估计变化。

3.1. 肠道微生物群的遗传代理与整体大脑皮层厚度的关联

对于整体大脑皮层厚度，我们发现芽孢杆菌和乳酸杆菌的顺序名义上显着增加（芽孢杆菌：β = 0.005,95% CI：0.004–0.093，P  = 0.032; 乳酸杆菌：β = 0.010,95% CI：0.0023–0.0185，P  = 0.012）（表 1）。值得注意的是，我们排除了瘤胃球菌组和Tyzzerella3属，因为MR-Egger的估计值与IVW结果相反。我们没有发现其他特征级稳定、显著或名义上显著的结果。图2（A）和表S6显示了不同类型肠道菌群和大脑皮层厚度的遗传预测的初步分析结果。敏感性分析的结果也得出了令人信服的结论。我们的 Cochran’s Q 检验 （PBacillales = 0.413;乳杆菌 = 0.888）和 MR-Egger 截距试验（PBacillales = 0.425; PLactobacillales = 0.739）证明结果没有异质性和水平多效性（表2）。MR-PRESSO也没有发现异常值（全球 PBacillales =0.420;全球 PBacillales = 0.910）。散点图证实了方向一致的结果（图3）。漏斗图和漏斗分析的视觉也显示了可靠的结果（图 S1）。此外，双向MR分析没有揭示皮质厚度对我们分析中包含的细菌分类群的任何因果影响，Steiger滤波进一步确保了方向性（表2，表S6和S10）。 

3.2. 芽孢杆菌目与特定大脑细分的关联

对于不同的大脑区域，我们的亚组分析表明，遗传预测的芽孢杆菌可以增加四个大脑区域的皮质厚度，梭形（β = 0.007,95% CI：0.000–0.014，P  = 0.039），岛叶（β = 0.011,95%CI：0.004-0.018,P=0.003,rostralanteriorcingulate（β = 0.014,95% CI：0.005–0.023，P  = 0.002）和超边缘（β = 0.006,95%CI：0.000–0.012，P  = 0.043）（表1，图2（B））。由于向相反方向估计值的方法不同，我们排除了几个结果（表S7）。同样，未检测到的异质性和水平多效性反映了结果的稳健性（梭形：PQ = 0.262，Pintercept=0.339;岛叶PQ=0.335Pintercept=0.273;rostralanteriorcingulate：PQ = 0.714，Pintercept  = 0.553;超边缘：PQ = 0.963，Pintercept  = 0.744）。MR-PRESSO也没有发现异质性过高的异常值。散点图表明多种方法的方向一致，漏斗图也是对称的（图3）。遗漏分析的结果表明，即使去除一个SNP也不会对结果的趋势产生根本性影响（图S2-3）。也没有观察到反向因果关系的偏倚（表2，表S6和S10）。

3.3. 乳酸杆菌目与特定脑细分的关联

4.讨论

迄今为止，我们对微生物群和大脑之间潜在接触的大部分理解都来自啮齿动物模型，其中肠道微生物群与认知和情感行为表型有关，例如焦虑或抑郁样行为（Tillisch 等人，2017 年; Ritz 等人，2024 年;Chen等人，2024）。对肠道菌群与人脑结构之间的关系缺乏了解。我们首先通过双样本MR分析全面确定了肠道菌群对大脑皮层结构变化的潜在因果效应，为肠道微生物群与大脑结构变化之间的潜在关联提供了新的证据。此外，我们通过亚组分析探讨了名义上显着的细菌分类群对特定功能区域脑厚度的影响。这些发现虽然在统计学上是名义上的，但提出时的理解是，它们可能为未来的更大规模研究提供有价值的见解（周等人，2023 年）。它们为我们提供了值得进一步探索的试探性关系——特别是考虑到肠脑轴的复杂性和该领域研究的萌芽状态。根据我们的研究结果，遗传预测的芽孢杆菌名义上与特定大脑功能区域的皮质厚度增加有关，包括喙状腹股沟、边缘上、梭形和岛叶。遗传预测的乳酸杆菌名义上与特定脑功能区域（包括边缘上和梭形）皮质厚度的增加有关。这些发现表明肠道微生物在影响大脑结构方面具有潜在的病理生理作用，从而突出了脑肠轴的存在，并为未来的研究提供了有价值的见解。

我们的研究结果表明，遗传预测的芽孢杆菌和乳酸杆菌可能与大脑皮层的整体厚度增加有关。与芽孢杆菌目对人脑结构的影响相关的研究是有限的。然而，一些研究报道了枯草芽孢杆菌在秀丽隐杆线虫 AD 模型中的神经元和行为保护作用（Cogliati 等人，2020 年）。另一项研究表明，由戊淀粉芽孢杆菌 fmb50  产生的脂肽表面激活剂具有广泛的生物活性，并通过上调 5-羟色胺 （5-HT） 和脑源性神经营养因子 （BDNF） 的水平来改善行为障碍（Chen 等人，2023 年）。同样，干酪乳杆菌干预通过抑制CMUS诱导的大鼠ERK1/2和p38蛋白的激活来改善中枢神经系统的发育和神经可塑性（Gu等人，2020）。

此外，我们发现遗传预测的芽孢杆菌与喙芸鼻鞘和脑岛皮质厚度增加之间存在暗示性关联。这种关系的潜在机制尚不清楚，但已经考虑了可能的因果途径。作为一种仅来源于肠道微生物的代谢物，硫酸吲哚醇增加了厌恶刺激网络的功能连接，包括前扣带回皮层和前岛叶（Brydges 等人，2021 年）。基于体素的形态测量表明，乳酸杆菌干预影响了覆盖左侧边缘上回和顶上小叶的簇的灰质体积，并进一步改善了焦虑和抑郁的心理症状（Rode 等人，2022 年）。值得注意的是，遗传预测的芽孢杆菌和乳酸杆菌都可能与特定脑功能区域的改善有关，包括边缘上和梭形。保留右侧边缘上回的体积与维持情绪识别有关（Wada 等人，2021 年）。同时，梭状回被认为是专门用于面部感知、物体识别和阅读等高级视觉功能的计算的关键结构（Weiner 和 Zilles，2016 年）。这与他们改善行为障碍的症状是一致的。它可能是一个新的靶点，并可能诱导新颖性，作为神经系统发育和促进有益微生物群之间的联系。

还有一些可能的联系可以解释肠道微生物群如何影响皮质厚度。首先，肠道菌群还可以通过调节神经递质的合成和释放来影响大脑结构。L小鼠的慢性治疗。鼠李糖 （JB-1） 诱导大脑中 GABA（B1b） mRNA 的区域依赖性改变，皮质区域（扣带和边缘前）增加。此外，肠道微生物群还可以通过改变血液中代谢物的浓度来影响大脑结构（Bravo等人，2011）。这些代谢产物和激素可以直接或间接地影响神经元的发育和活动，从而对大脑结构产生影响。肠道菌群可影响肝脏的代谢功能，促进脂肪酸的合成和分解，从而影响血液中脂肪酸的水平。这些脂肪酸可以穿过血脑屏障并直接影响神经元的活动，从而影响大脑结构（Mayer等人，2014）。研究发现，肠道微生物可以通过产生多种代谢物和激素来影响宿主的免疫系统，如丙酮酸、丁酸盐、短链脂肪酸和5-羟色胺。单胺和血清素在肠道 – 大脑 – 微生物的信号传导系统中起着重要作用（Lyte，2013; O’Mahony等人，2015）。此外，最近的证据表明，肠道微生物可以通过在发育的关键时间窗口对免疫系统和中枢神经系统等重要身体系统进行编程来直接促进大脑的发育过程，这对健康具有长期影响（Ratsika 等人，2021 年）。

肠道微生物群代表了胃肠道中孕育的多样化和动态的微生物种群，它影响着宿主的健康和疾病。我们的研究结果基于肠道微生物群特征对增强大脑功能的潜在影响。饮食被认为是可能影响肠道微生物组成的主要因素之一（Sandhu等人，2017）。一项为期 12 周的随机对照试验发现，服用特定的细菌菌株（瑞士乳杆菌 IDCC3801）可提高认知疲劳测试的表现（Ohsawa 等人，2018 年）。此外，考虑到许多患者服用多种药物，微生物群与药物作用之间的关系不容忽视。一项体外研究表明，284 种不同的非抗生素药物中有 25 种 （1053%） 会影响微生物群（Maier 等人，2018 年）。总体而言，我们的研究支持这样一种观点，即考虑到成本、可行性和患者依从性，使用益生菌菌株（包括芽孢杆菌和乳酸杆菌）、益生元和潜在的粪便微生物群移植疗法的干预方法可能是改善大脑功能的有效举措。通过调节肠道微生物群组成和调节肠脑轴相互作用，这些干预措施对各种神经系统疾病具有潜在的治疗价值。然而，需要进一步的临床研究来验证这些干预措施的安全性和有效性，并确定最佳治疗方案的具体细节和适用性。

我们研究的优势在于使用基于大样本量的 MR 设计，以尽可能避免混淆和反向因果关系。此外，通过对肠道微生物群进行全面分类，对肠道微生物群和皮质厚度之间的可能联系进行了系统研究。皮层功能细分的亚组分析也为探索机制提供了可能的目标。然而，仍然有一些限制需要牢记。值得注意的是，我们的SNP选择是基于一个宽松的阈值（P < 1 × 10− 5），我们估计值的 p 值名义上是显著的。虽然这些方法对于我们的研究设计是必要的，但它们可能会导致 1 类错误的增加。由于它基于欧洲人和个体肠道微生物群优势之间的差异，因此结果可能可推广也可能不能推广到其他人群。此外，人类肠道微生物群经常受到抗生素摄入的影响，饮食改变和特定的益生菌可能对每个人产生不同的影响。治疗靶点肠道菌群具有挑战性，需要进一步考虑有效性稳定性。尽管MR方法在因果推断方面表现良好，但我们研究中名义上重要的发现需要通过更大样本量和更全面的研究来证实。最后，需要考虑 MR 分析提供的肠道微生物群对皮质厚度的终生影响的估计，以考虑年龄特异性影响。

5.结论

这项 MR 研究表明肠道微生物群对皮质厚度可能有因果关系。芽孢杆菌和乳酸杆菌有望改善皮质厚度。遗传预测的超边缘和梭形可能是肠道微生物影响皮质厚度的潜在靶标。