高性价比的Science子刊！双向MR探究抑郁和虚弱关系

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武汉精神卫生中心、武汉大学团队使用双向MR探究抑郁和虚弱之间的关联，研究从遗传学的角度提供了虚弱和抑郁症之间双向因果关系的证据。

咋一看，双向MR就能Science子刊？？

仔细读文章发现本研究暗藏玄机。原来数据来源：英国生物样本库和TwinGen荟萃分析中获得了虚弱的GWAS数据，从精神病学基因组学联盟和FinnGen获得了抑郁症GWAS数据。

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文章题目：Association between frailty and depression: A bidirectional Mendelian randomization study

DOI： 10.1126/sciadv.adi3902

中文标题：虚弱与抑郁症之间的关联：一项双向孟德尔随机化研究

发表杂志：Science Advances

影响因子：13.6

发表时间：2023年9月

论文亮点

本研究采用孟德尔随机化（MR）方法，探讨了虚弱与抑郁之间的双向因果关系。通过分析来自UK Biobank和TwinGen的虚弱基因组关联研究（GWAS）数据，以及来自Psychiatric Genomics Consortium（PGC）和FinnGen的抑郁GWAS数据，研究发现虚弱与抑郁风险增加显著相关，且抑郁也是虚弱的一个易感因素。即使在调整了体质指数（BMI）和体力活动（PA）等混杂因素后，这种关联仍然存在。研究结果支持从遗传角度出发，虚弱和抑郁之间存在双向因果关联的证据，为两者之间的潜在共同机制和临床干预提供了新的见解。

摘要

在观察性研究中，虚弱和抑郁是相关的，但因果关系仍然不明确。我们打算使用孟德尔随机化   （MR） 来探索它。我们从英国生物样本库和TwinGen荟萃分析中获得了衰弱全基因组关联研究（GWAS）数据，从精神病学基因组学联盟（PGC）和FinnGen（分别记录为PD和FD）获得了抑郁GWAS数据。我们进行了单变量和多变量调整的MR，并调整了体重指数（BMI）和身体活动（PA）。虚弱与帕金森病风险升高显著相关（OR，1.860;95% CI，1.439-2.405;   P < 0.001）和FD （OR， 1.745;95% CI，1.193 至 2.552; P = 0.004），同时抑郁是虚弱的易感因素（PD：β，0.146;95% CI，0.086-0.201; P < 0.001; FD：β，0.112; 95% CI，0.051-0.174; P < 0.001）。在调整 BMI 或 PA 后，这种关联是稳健的。我们的研究提供了虚弱之间双向因果关系的证据以及从遗传角度来看的抑郁症。

介绍

虚弱是一种易受压力后体内平衡消退不良的状态，这会增加不良结局的风险，包括跌倒、残疾、长期护理和死亡 （1）。了解虚弱和虚弱相关疾病之间的潜在关联可能有利于虚弱患者寻求个体化管理和早期干预。

抑郁症是最常见的心理健康疾病，其特征是长期情绪低落，焦虑情绪，认知障碍和躯体症状（2,3）。如果不加以控制，抑郁症可导致自杀，增加死亡风险（4,5）。迄今为止，由于症状的高患病率和严重程度，抑郁症给医疗保健和社会经济带来了沉重的负担。

许多流行病学研究发现，虚弱与抑郁症之间存在关联。例如，一项针对“C. I. Parhon博士”医院老年病诊的411名患者的回顾性研究发现，虚弱与抑郁症呈正相关（6）。一项针对 80 名患者的横断面研究表明，在血液透析的慢性肾病患者中，抑郁症与虚弱有关 （7）。此外，一项针对 1602 名德国人的队列研究发现，在 1.5 年内观察到，随着抑郁症发病率的增加，虚弱程度会增加 （8）。此外，对 14 项观察性研究（10 个横断面和 4 个队列）的荟萃分析证实，老年人的抑郁症与虚弱有关 （9）。然而，虚弱和抑郁症之间的确切因果关系仍不清楚。

孟德尔随机化 （MR） 是确定暴露对结果的因果影响的有用工具 （10）。MR 使用遗传变异作为工具变异，并依赖于减数分裂，有效避免混杂和反向原因的影响（11）。全基因组关联研究 （GWAS） 已确定与各种复杂疾病相关的数千种遗传变异，这已将 MR 的广泛使用推向了更高的阶段 （12）。基于上述知识，本文采用双向MR分析，利用近期的大规模GWASs来研究衰弱与抑郁之间的因果关系。

结果

遗传相关

连锁不平衡评分回归（LDSC）结果显示，衰弱与精神基因组学联盟（PGC）抑郁（PD）和FinnGen抑郁（FD）呈中等遗传相关性，rg值分别为0.617 [标准误差（SE）=0.0367，P  =2.47×10−63]，0.548（SE=0.0334，P  =）分别为2.05×10−60）。

选定遗传变异的特征

根据预定标准，共选择了13、33和15个与虚弱、PD和FD相关的单核苷酸多态性（SNP），分别列于表S1和S2中。衰弱、PD和FD的方差总比例（R2）分别约为0.239、1.745和1.548%。F统计量均大于10，表明MR分析中仪器偏差较弱的风险相对较低。

单变量MR分析

虚弱对抑郁症的偶然影响

图1给出了单变量MR分析的结果，以探讨虚弱对抑郁症的因果影响。MR-Egger回归截距项显示，2个数据集的SNP均无明显的定向多效性，P值均大于0.05。在与虚弱和PD相关的遗传变异中未检测到明显的异质性（Cochran’s Q = 17.33，P  = 0.137），而在与衰弱和PD相关的遗传变异中发现明显的异质性拦截。

虚弱和 FD（Cochran 的 Q = 38.22 和 P < 0.001）。因此，采用固定效应和随机效应下的逆方差加权（IVW）方法分别评估衰弱对PD和FD的因果关系。IVW方法表明，遗传预测的较高衰弱指数与PD风险升高有关[比值比（OR），1.860;95%置信区间（CI），1.439至2.405; P < 0.001]，FinnGen数据集中的复制呈现出类似的关联（OR，1.745;95%CI，1.193至2.552; P = 0.004）。与补充方法的结果相比，加权中位数和MR-PRESSO（多效性RESidual Sum和Outlier）都证明了虚弱对PD和FD的风险影响，并为IVW方法的结果稳定性提供了证据。

SNP对虚弱与抑郁的潜在影响的散点图如图S1所示，每个散点图的斜率代表每种方法评估的效应大小。虚弱对抑郁症的个体和综合影响如图2所示。在13个SNP中，3个SNP（rs1363103、rs2396766和rs8089807）和6个SNP（rs10891490、rs12739243、rs1363103、rs4952693、rs583514和rs8089807）分别与PD和FD风险增加相关，而其他则与PD和FD风险增加无关。留一（LOO）分析的结果如图所示。S2，其中没有单个SNP驱动整个效应。 抑郁症对虚弱的偶然影响以PD和FD的遗传易感性为暴露量，反向MR分析的结果如表1所示。随机效应IVW方法提供了PD对较高衰弱指数（β，0.143;95%CI，0.086至0.201;P <0.001）。 尽管 MR-Egger 截距 （P = 0.013） 确定了 PD 相关仪器变体之间明显的定向多效性，但加权中位数 （β， 0.166; 95% CI， 0.106 至 0.226; P < 0.001）和MR-PRESSO（β，0.143;95% CI，0.086-0.201; P < 0.001） 方法。同样，FinnGen数据中的重复结果与上述结果一致，IVW支持（β，0.112;95%CI，0.051至0.174; P < 0.001）、加权中位数 （β， 0.106;95% CI， 0.041-0.17; P = 0.001）和MRPRESSO（β，0.112;95%CI，0.051-0.174; P = 0.003） 方法。

SNP对抑郁与虚弱的潜在影响的散点图如图S3所示。图3和图4分别说明了PD和FD对虚弱的单独和联合影响的森林图。共有 15 个（rs10149470、rs10950398、rs10959913、rs11663393、rs1226412、rs12552、rs12666117、rs1432639、rs1806153、rs2005864、rs247910、rs5758265、rs7198928、rs7856424 和 rs8025231）的 33 个与 PD 相关的 SNP，以及 15 个与 FD 相关的 SNP 的 5 个（rs1027190、rs4619804、rs4923546、rs62099231 和 rs6876567）与衰弱指数呈正相关，而其他则不相关，并且与图所示的 LOO 分析一致。S4，整个效应不是由单一的遗传变异驱动的。

多变量分析

根据体重指数（BMI）和体力活动（PA）进行多变量MR（MVMR）调整，以探讨虚弱与抑郁之间的双向因果关系的结果如表2所示。在调整了BMI（BMI是虚弱与抑郁之间关联的主要混杂因素）后，IVW方法表明，较高的虚弱指数仍与PD风险升高相关（OR，1.639;95%CI，1.326 至 2.024; P = 4.70× 10−06）和FD （OR， 1.459;95% CI， 1.195-1.782; P = 2.12 × 10−04）。相反，抑郁症患者也更有可能具有更高的虚弱指数（PD：β，0.146;95% CI，0.086-0.201; P < 0.001;FD：β，0.112;95% CI，0.051 至 0.174; P < 0.001）。通过补充方法进行的敏感性分析也支持这种双向因果关系，并且在调整 PA 时，这种双向因果关系仍然稳定。

MR假设的评估

首先，对于相关性假设，我们从大样本量的GWAS中选择了与衰弱和抑郁相关的SNP，全基因组显著性设定为P < 5×10−08  ，并且每个SNP的F统计量都大于10，从而使得所选SNP与暴露具有强相关性，并且不太可能导致弱仪器偏倚。此外，对于独立性假设，我们使用 PhenoScanner V2 工具评估 SNP 是否与虚弱和抑郁的混杂因素或危险因素相关 （13），我们发现选定的 SNP 通常与 P < 1 × 10−05 的 BMI 相关。此外，先前的MR研究证实PA有助于预防抑郁症，并且是一种易于改变的生活方式（14）。因此，我们进一步进行了 MVMR 以调整 BMI 和 PA，结果仍然稳健。最后，对于排除假设，我们将SNP聚集在一个受限的标准下，以修剪连锁不平衡（LD），使SNP彼此独立。虽然通过MR-Egger回归截距在PD相关SNP中检测到水平多效性，但其95%CI的下限为0.001，非常接近于零，并且因果推断IVW方法通过加权中位数和MR-PRESSO方法得到证实，这些方法对水平多效性具有鲁棒性。因此，因果估计不太可能受到这种边际显著水平多效性的偏差。

方法和材料

研究设计

本研究被设计为双向双样本MR研究，概述如图5所示。为确保从MR分析得出的因果推断有效，工具变量（SNP）应满足三个核心假设：（i）相关性假设意味着遗传变异应与暴露表型密切相关，（ii）独立性假设表明工具变异不应与混杂相关，以及（iii）排除-限制假设是因果途径应通过感兴趣的暴露（38）。MR分析在两个方向上进行，虚弱（i）作为暴露：评估虚弱指数较高的人是否更容易患抑郁症，以及（ii）作为结果：评估抑郁症患者是否更脆弱。

数据源

本研究中涉及的数据集都是公开的，并且所有原始论文都获得了伦理批准。

Atkins 等人的一项大型 GWAS 荟萃分析提供了与虚弱相关的 SNP，该分析损害了来自英国生物样本库（n = 164,610，年龄在 60 至 70 岁，51.3% 为女性）和 TwinGene（n = 10,616，年龄在 41 至 87 岁，52.5% 为女性）的欧洲参与者。（33）.他们通过虚弱指数来衡量虚弱，该指数基于关于生命过程中49种健康缺陷的积累（33），并已得到充分验证并在临床实践中广泛使用（39,40）。

抑郁症的汇总统计数据主要来自PGC最近欧洲人群重度抑郁症的GWAS，其中包括总共135,458例病例和344,901例对照（41）。登记的病例是通过结构化诊断工具诊断的，这些工具来自训练有素的访谈员的评估、临床医生管理的清单或病历审查，这些都是满足 DSM-IV、ICD-9 或 ICD-10 标准所必需的 （41）。考虑到虚弱和抑郁之间的大量样本重叠，我们排除了来自英国生物样本库（n = 29,740）的参与者，同时由于一般访问限制，来自23andMe（n = 307,354）的样本被删除。这种消除导致GWAS荟萃分析子样本为143,265（45,591例和97,674例对照）。为了评估 MR 推理的稳定性，从 FinnGen 联盟数据库（R9 版本）中获得了另一组关于抑郁症的摘要级统计数据 （42），其中包括 43,280 例病例和 329,192 例对照。FinnGen 数据集中的抑郁症诊断应符合 ICD-9 或 ICD-10 中的相应标准。FinnGen样本的中位年龄约为41.50岁，女性占比约为55.89%。

工具变量选择

最初以全基因组显著性筛选与暴露密切相关的SNP（P < 5 × 10−08）。然后，使用 PLINK v1.9 （43） 对鉴定的 SNP 进行 LD 聚集，严格临界值为 10,000 kb 的窗口内聚集 R2 = 0.001，并以 1000 基因组计划的欧洲样本作为参考 （44） 估计 LD。如果SNP之间存在LD效应，则保留P值最低的SNP。

为了评估保留的 SNP 是否可能受到弱仪器偏倚的影响，  使用和计算 F 统计量，如上一项研究 （45），而 F 统计量小于 10 的 SNP 被视为弱仪器并被排除在外 （46）。在将暴露和结果数据集与去除了回文和弱仪器变异相协调后，剩余的 SNP 用于进行 MR 分析。如果结果数据集中不可用，则暴露的 SNP 将被最小 LD R2 = 0.8 和次要等位基因频率阈值 = 0.3 的合适代理 SNP 替换（如果可用）。此外，我们使用 PhenoScanner V2（一种用于搜索人类基因型表型关联的扩展工具 （13）来评估所选的 SNP 是否与虚弱和抑郁关系中的混杂因素 （P < 1 × 10−05） 相关。如果检测到混杂因素，这些混杂因素将在进一步的分析中进行调整。

统计分析

LDSC 允许评估两个性状之间基于 SNP 的遗传遗传相关性 （47），初步用于评估虚弱和抑郁之间的遗传相关性 （rg），来自 1000 基因组计划的欧洲血统样本是参考面板 （44）。

MR 分析主要通过 IVWapproach 进行，该方法假设没有平均多效性效应，在这种情况下，是最有效的方法 （48）。首先计算 Cochran  的 Q  统计量，以评估固定效应 IVW 方法中不同遗传变异诱导的异质性，P 值 <0.05 表示存在异质性。如果是这样，则将在乘法随机效应下使用 IVW 方法估计效应。

进行了其他几种成熟的水平多效性鲁棒方法，包括 MR-Egger、加权中位数和 MRPRESSO，以与 IVW 方法的结果进行比较，因为当遗传变异表现出水平多效性时，它们可能会有偏差。此外，MR-Egger 回归截距项用于评估水平多效性是否存在，其中偏离零（P 值 <0.05）表示方向性多效性 （49）。为了评估结果的稳定性，进行了LOO分析，以评估总体效应是否由单个SNP驱动。

此外，MVMR 是 MR 的延伸，它使用与多个潜在相关暴露相关的遗传变异 （50），可以共同检测多个风险因素的因果效应 （51）。在这项研究中，我们调整了 MVMR 分析中的 BMI，因为它被 PhenoScanner V2 确定为一个显着的混杂因素（表 S1 和 S2）。此外，PA 也被纳入 MVMR 分析，因为它已被先前的 MR 研究证实有助于预防抑郁症 （14），并且是一种易于改变的生活方式。与单变量MR分析类似，IVW法作为行列式法，辅以MR-Egger、加权中位数和MR-PRESSO。

统计分析完全在R软件（4.3.0版，R Foundation for Statistical Computing）中使用ldscr（0.1.0版）、TwoSampleMR（0.5.7版）、MendelianRandomization（0.8.0版）和MR-PRESSO（1.0版）包进行。以β值报告了效果估计值，其中结局为衰弱指数，CI为95%，结局为抑郁，则转换为OR。所有统计检验均为双尾检验，α = 0.05 被认为是显著水平。

讨论

在这项双向MR研究中，我们发现虚弱对抑郁症的存在有积极的因果关系。另一方面，反向分析提供了证据，证明抑郁症也与虚弱呈正相关。在调整了 BMI 和 PA 等协变量后，上述关联仍然存在。

目前，许多流行病学研究已经探讨了虚弱与抑郁症之间的关联。例如，在对 382 名参与者的横断面分析中，Jung 等人。 （15）报告说，以没有抑郁症的受试者为参考，抑郁症患者患虚弱的风险增加（OR，5.25;95%CI，2.55至10.83）。McAdams-DeMarco 等人。 （16） 在一项包含 663 名肾移植受者的队列研究中发现抑郁症与虚弱密切相关。此外，包括4852老年人的两项纵向研究发现，基线时的虚弱使抑郁症的风险增加了约90%（17,18）。与前面的报告一致，我们使用双向MR研究观察到虚弱和抑郁之间的双向因果关系。然而，需要更多的随机临床试验来证实这一假设。

有几个潜在的原因可以解释虚弱和抑郁之间的双向因果关系。一方面，虚弱可能导致不良后果，如跌倒，更高的医疗费用和更少的社会互动，随后导致焦虑，并最终导致抑郁（19,20）。另一方面，抑郁症可能导致营养状况不佳，睡眠障碍和情绪障碍，这可能会严重影响身体健康并导致虚弱（21-23）。此外，抑郁症与认知障碍有关，这也可能导致虚弱的出现（24,25）。此外，越来越多的证据还支持虚弱和抑郁之间的双向因果关系可以部分解释为共同的危险因素和病理生理途径，例如慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和下丘脑肾上腺轴失调 （26–32).从遗传角度来看，我们的LDSC分析表明衰弱指数与抑郁之间存在中等遗传相关性，遗传相关系数分别为0.617（衰弱指数和PD）和0.548（衰弱指数和FD）。此外，最初的虚弱 GWAS 汇总统计报告了 14 个全基因组显着风险位点，其中 2 个位点也显示出与抑郁/抑郁症状的显着相关性 （33）。第一个位点的先导SNP为rs1363103（P = 2.2 × 10−08），最整洁的基因是lincRNA，而NCAM1基因是第二个位点的最接近基因（先导SNP rs10891490，P  = 2.0 × 10−08）。这些趋同地支持虚弱和抑郁之间的共病，以及这两个特征之间的实质性共享遗传学。然而，目前，虚弱与抑郁之间双向因果关系的病因模型非常复杂，无法解释为一种或多种原因。因此，有必要进一步研究衰弱与抑郁之间双向因果关系的具体机制。

值得注意的是，虚弱和抑郁都与一系列有害结果有关，例如生活质量下降和医疗保健服务使用增加（34,35）。并存的虚弱和抑郁甚至导致认知障碍、残疾和死亡加速（36）。因此，为虚弱患者提供及时的心理安慰和心理引导，或对抑郁患者进行虚弱筛查都是必要的。

本研究具有以下优点。首先，我们通过使用双向 MR 设计探索了虚弱和抑郁的双向因果关联，该设计不太容易受到混杂因素、反向因果关系和非差别暴露的影响 （37）。其次，进行了MR-Egger、加权中位数和MR-PRESSO等敏感性分析，以确保结果的一致性和稳健性，并调整了混杂因素的MVMR应用，使虚弱与抑郁之间双向因果关系的推断更加可靠。最后，从PGC和FinnGen获得了两个独立的抑郁症相关GWAS数据集，结果在这两个人群中是一致的，这进一步证实了我们的发现。尽管有这些优势，但我们的研究结果应该在一些局限性的背景下进行解释。例如，本分析中包括的研究人群是欧洲人群。因此，我们的研究结果不能推广到其他人群。此外，尽管已经证明了虚弱和抑郁之间的双向因果效应，但设计和规划针对虚弱和抑郁的共同危险因素的干预措施是否可以更好地管理患者，应在未来的试验中进一步评估。

总之，这项研究支持虚弱和抑郁之间的双向因果关系。根据我们的研究结果，考虑促进抑郁症患者的常规虚弱筛查是合理的。此外，正确管理抑郁症对于降低虚弱风险也至关重要。