1区7.0分孟德尔教你如何增添“临床意义”~

文章题目：TBK1, a prioritized drug repurposing target for amyotrophic lateral sclerosis: evidence from druggable genome Mendelian randomization and pharmacological verification in vitro

DOI：10.1186/s12916-024-03314-1

中文标题：TBK1，肌萎缩侧索硬化症的优先药物再利用靶点：来自可药物基因组孟德尔随机化和体外药理学验证的证据

发表杂志：BMC Med

影响因子：1区，IF=7.0

发表时间：2024年3月

今天给大家分享一篇在 2024 年 3 月发表在《BMC Medicine》（1 区，IF=7.0）的文章。本文这项研究利用了 UK Biobank、eQTLGen、PsychENCODE 以及 GTEx 项目的数据，通过药物基因组的孟德尔随机化分析来识别与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的药物再利用靶点。

暴露：研究通过 MR 分析，使用来自 ALS GWAS 数据集和药物基因组的表达数量性状位点（eQTL）作为工具变量，来评估基因表达与 ALS 发病风险之间的因果关系。研究考虑了血液和大脑中的基因表达，并进行了共定位分析以验证结果。

结局：本研究的主要结局是 ALS 的发病风险，包括全因死亡率、癌症死亡率以及心血管疾病死亡率。

结果：

Tables&Figures

结果解读：通过 MR 分析，研究确定了多个潜在的 ALS 药物靶点，包括 TBK1、TNFSF12、GPX3 等。在药物再利用机会方面，研究识别了五种药物，包括 fostamatinib（R788）、amlexanox（AMX）、BIIB‑023、RG‑7212 和谷胱甘肽，它们可能针对上述基因靶点。进一步的药理学分析显示，R788 和 AMX 能够通过抑制 TBK1 磷酸化来减轻 ALS 细胞模型中的神经炎症。

结论：研究提供了遗传学证据支持 TBK1、TNFSF12、RESP18 和 GPX3 作为 ALS 治疗的药物靶点。在具有再利用机会的药物候选物中，FDA 批准的药物 R788 和 AMX 作为有效的 TBK1 抑制剂。后续的药理学研究验证了 R788 和 AMX 通过抑制 TBK1 磷酸化治疗特定 ALS 亚型的潜力。

课题思路这不就来了么？万层高楼平底起，一起加油呀！