3.9 Q1|RCT meta分析 |SGLT2 抑制剂在儿科患者和年轻人中的疗效和安全性

第一段–文章基本信息

文章题目：Efficacy and Safety of SGLT2 Inhibitors in Pediatric Patients and Young Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

中文标题：SGLT2 抑制剂在儿科患者和年轻人中的疗效和安全性：随机对照试验的系统评价和荟萃分析 

发表杂志：Pediatr Diabetes 

影响因子：1区，IF=3.9

发表时间：2024年12月

第二段–本文创新点和科研启发

本文创新点和科研启发

填补儿童和青少年患者领域的研究空白：这是首次系统性地评估SGLT2抑制剂在儿童和青少年患者中的疗效和安全性。以往的研究多集中在成年患者，而儿童和青少年患者的相关数据相对匮乏。本研究通过整合多项随机对照试验，为SGLT2抑制剂在这一特殊人群中的应用提供了重要的科学依据。 

高质量的系统综述和荟萃分析方法：研究采用了严格的系统综述和荟萃分析方法，遵循了明确的纳入和排除标准，确保了研究结果的科学性和可靠性。通过全面检索和筛选相关文献，综合分析了多项随机对照试验的数据，为临床医生提供了基于高质量证据的决策支持。

为临床实践提供重要指导：研究结果表明，SGLT2抑制剂在儿童和青少年患者中具有良好的降糖效果和安全性，为临床医生在治疗儿童和青少年糖尿病患者时提供了新的治疗选择。这一发现有助于优化儿童和青少年患者的治疗方案，改善其长期预后。

第三段-Introduction

背景

近几十年来，全球儿童和青少年2型糖尿病（T2DM）发病率显著上升，与超重和肥胖的增加密切相关。例如，美国2002-2012年期间青少年T2DM发病率每年增长7.1%，德国2002-2020年期间患病率每年增长5.8%。与成人相比，儿童和青少年患者胰岛素抵抗更早出现，β细胞功能迅速下降，且青春期的生理性胰岛素抵抗进一步加重了血糖控制的难度，导致疾病恶化和早期并发症的风险增加。 目前，二甲双胍是唯一被FDA和EMA批准用于10岁以上T2DM患者的口服药物，但对部分患者效果不佳或不耐受。近年来，GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽和艾塞那肽）被批准用于儿科患者，但注射给药方式可能影响依从性。因此，开发新的口服降糖药物是迫切需求。SGLT2抑制剂通过增加肾葡萄糖排泄降低血糖，已被证明在成人中具有良好的心肾保护效果。目前，达格列净和恩格列净已被FDA和EMA批准用于10岁及以上T2DM儿童，但临床试验数据有限，需要系统性评估其在儿童和青少年中的疗效和安全性。因此，本研究旨在通过系统综述和荟萃分析，全面评估SGLT2抑制剂在儿童和青少年T2DM患者中的潜在益处和风险。

第四段-Methods

方法

本系统评价和荟萃分析在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）中注册，本系统评价和荟萃分析是根据 Cochrane 干预性系统评价手册中描述的方法学原则进行的，结果根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）报告指南进行报告。

资格标准

本系统评价和荟萃分析的纳入标准是（1） 随机对照试验;（2） 直接比较 SGLT2i 与安慰剂;（3） 在患有 T2DM 的儿科患者和年轻人中;以及 （4） 以英语出版。相反，我们排除了非随机对照试验、病例报告或系列、体外研究、动物研究、综述、书籍章节、意见、会议摘要、重叠人群或缺乏 SGLT2i 结局比较分析的研究。此外，对 I 型糖尿病患者、24 岁以上或使用二甲双胍或胰岛素以外的降糖药物的研究也被排除在外。

检索策略和数据提取

对 PubMed、EMBASE、Cochrane Library 和 Web of Science 数据库进行了无时间限制的检索，直到 2024 年 6 月。我们的检索策略结合了关键词和 MESH 术语，包括：“SGLT2”、“SGLT-2”、“钠-葡萄糖协同转运蛋白 2”、“钠-葡萄糖协同转运蛋白-2”、“钠-葡萄糖协同转运蛋白-2”、“钠-葡萄糖转运蛋白 2”、“达格列净”、“恩格列净”、“卡格列净”、“索格列净”、“伊格列净”、“卢塞格列净”、“托格列净”、“贝格列净”、“厄格列净”、“糖尿病”、“糖尿病”、“2 型糖尿病”、“II 型糖尿病”、“2 型糖尿病”、“II 型糖尿病”、“2 型糖尿病”、“II 型糖尿病”、“II 型糖尿病”、“2 型糖尿病”、“儿科“、”年轻“、”年轻“、”儿童“、”儿童“、”婴儿”“和”青少年” .支持信息中提供了完整的搜索策略。此外，我们仔细检查了纳入手稿中的参考文献列表，以确定任何补充的相关研究。两位作者 （R.S.B 和 A.F.C） 按照预定义的检索标准独立提取资料。任何差异都通过作者之间的共识会议进行讨论来解决。

终端节点

所考虑的疗效终点包括 BMIz 评分相对于基线的平均变化、HbA1c 相对于基线的平均变化 （%）、研究结束时达到 HbA1c < 7% 的患者百分比、空腹血糖 （FPG;mg/dL） 相对于基线的平均变化、由于缺乏疗效而需要抢救或停止研究药物的患者比例， 收缩压 （SBP;mmHg） 相对于基线的变化，以及舒张压 （DBP;mmHg） 相对于基线的变化。安全性结局包括任何不良反应、严重不良反应、导致研究中止的不良事件、任何低血糖事件、严重低血糖事件、生殖器感染、酮症酸中毒、头痛、鼻咽炎、维生素 D 缺乏症和尿路感染 （UTI） 的发生率。根据两个不同的时间框架汇总每个终点的总体分析：短期 （平均 25.57 周） 和长期 （平均 37.79 周），以评估药物治疗的效果是否随着时间的推移而可持续。低血糖的定义和分类遵循美国糖尿病协会（American Diabetes Association， ADA）制定的指南。

偏差评估风险

两位作者（I.B.V和R.L.S）使用Cochrane协作工具（RoB v2.0）分别对随机研究中的偏倚风险和研究进行质量评估[48]。对于每项试验，作者在以下五个领域中指定了一个表示“高风险”、“低风险”或“不清楚”的分数：选择、实施、检测、损耗和报告偏倚。具体来说，我们计划通过漏斗图不对称性和Egger检验来评估发表偏倚，如果纳入的研究数量至少为10项，如Cochrane干预性系统评价手册（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions）所推荐。通过建议、评估、开发和评价分级（Grading of Recommendations， Assessment， Development， and Evaluations， GRADE）方法评估证据质量，考虑可能提高或降低证据质量的方面[49]。分析的因素是研究局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。最终，最终的证据级别分为高、中、低和极低。

统计分析

计算风险比（RR） 和 95% 置信区间 （CI） 以比较两组之间二元终点的出现，而连续结果则评估为平均差 （MD） 和相应的 95% CI。对于最初在中位数（四分位距）中报告的连续数据的转换，我们分别使用了 Luo 等人和 Wan 等人 [51] 提供的估计平均值和标准差。我们对连续结局使用逆方差 （IV） 方法，对二元结局使用 Mantel-Haenszel （M-H） 方法。Cochran Q 检验和我2采用统计数据来评估异质性。如果 p > 0.10 且我2<30%，中度异质性我2下降在 30% 到 75% 之间，如果我2超过 75%。显著性归因于 p 值 <0.05。我们使用随机效应模型来解释研究之间的潜在变异性，这通常在研究人群、干预措施和条件不同的真实世界场景中产生更现实的方法，使其更适合将结果推广到不同的环境和人群。此外，这种方法涵盖了未观察到的变异性来源，并且可以更好地处理异质性，如果随着纳入更多研究，在meta分析的未来更新中出现异质性。使用Review Manager 5.4（北欧Cochrane中心，Cochrane协作网，丹麦哥本哈根和R统计软件4.2.1版（R统计计算基金会）进行统计分析。

敏感性分析

我们进行了预先设定的敏感性分析，以评估我们关于 HbA1c 相对于基线变化的研究结果的稳定性、稳健性和一致性。在以下三种情况下重新评估数据： （1） 在意向治疗分析中评估 HbA1c 相对于基线的平均变化，不包括抢救和/或治疗中断的数据;（2） 在每方案分析中分析 HbA1c 相对于基线的平均变化，不包括存在相关方案偏差的患者;（3） 我们评估了基线时 HbA1c ≥ 7% 的患者在研究结束时达到 HbA1c < 7% 的患者比例。

子组分析

考虑到本荟萃分析的主要关注点是儿科患者，我们提供了儿童和青少年亚组（10-17 岁） 的数据，以了解 HbA1c 相对于基线的平均变化和任何不良事件发生率的结局。此外，由于目前关于该人群中SGLT2抑制剂的大部分证据来自药物达格列净，我们还专门计算了达格列净亚组的这些结局数据。

第五段-Results

结果

研究选择和基线特征

检索策略初步筛选出 116 篇文章，经去重（64 篇）和基于标题、摘要的筛选（排除 38 篇）后，对剩余 14 篇进行全面评价。最终，因无结果（4 篇）或无感兴趣结果（7 篇）排除后，3 项 RCT 符合纳入标准。这 3 项研究共纳入 334 例 T2DM 患者，主要为白人（54.07%），平均年龄 14.88±2.35 岁，94.31% 年龄在 10-17 岁。平均体重 86.97±26.22 kg，BMI 31.92±8.05 kg/m²，平均 SBP 116.23±12.29 mmHg，DBP 72.10±8.73 mmHg。糖尿病参数方面，平均基线 HbA1c 8.03±1.43%，FPG 157.61±59.01 mg/dL。治疗方面，51.50% 使用二甲双胍，10.48% 使用胰岛素，36.53% 同时使用两者，1.49% 未接受药物治疗。表 1 概述了 SGLT2i 和安慰剂组的研究特征和基线数据。

质量评估

纳入的 3 项 RCT 设计相似，Tamborlane 和 DINAMO 在 RoB2 所有领域均为低偏倚风险，而 T2NOW 由于随机化过程和干预偏差，偏倚风险不明确（表 2）。因纳入研究数量少，未进行发表偏倚评估。长期结局的 GRADE 证据质量如下：HbA1c 和 FPG 相对于基线的平均变化以及因疗效不佳而抢救或停药的患者比例为高质量（表 3）。长期 BMI z 评分变化质量非常低，因 T2NOW 偏倚风险不明确、中等异质性（I²=44%）以及缺乏统计学意义和宽 CI 降级（表 3）。研究结束时 HbA1c < 7% 的患者比例为低质量，因纳入基线 HbA1c < 7% 的患者降级（表 3）。糖尿病酮症酸中毒（DKA）的长期发生率为中等质量，因样本量有限降级（表 3）。

功效

在短期和长期随访中，与安慰剂相比，使用 SGLT2i 的 HbA1c 相对于基线的平均变化均具有统计学意义（短期：MD = -0.94，95% CI = -1.27 至 -0.61，p < 0.00001，I² = 0%；长期：MD = -0.93，95% CI = -1.36 至 -0.49，p < 0.0001，I² = 0%；图 2）。在敏感性分析中，即使排除抢救或治疗中断的数据后，SGLT2i 的优越性在短期（MD = -0.95，95% CI = -1.36 至 -0.55，p < 0.00001，I² = 0%）和排除方案偏差患者后（MD = -1.13，95% CI = -1.40 至 -0.85，p = 0.0033，I² = 0%）仍持续存在。 在短期和长期随访中，使用 SGLT2i 的患者在研究结束时达到 HbA1c < 7% 的比例显著高于安慰剂组（短期：RR = 2.03，95% CI = 1.04–3.97，p = 0.04，I² = 29%；长期：RR = 1.70，95% CI = 1.02–2.84，p = 0.04，I² = 3%；图 3）。在仅评估基线 HbA1c ≥ 7% 的患者时，SGLT2i 的优越性在短期（RR = 3.15，95% CI = 1.32–7.51，p = 0.01，I² = 0%）保持显著，但在长期（RR = 2.44，95% CI = 1.02–5.86，p = 0.05，I² = 0%；图 4）仅接近显著。

关于 FPG （mg/dL） 相对于基线的平均变化，与安慰剂相比，SGLT2i 组在短期内观察到统计学上的显着降低（MD = -23.38;95% CI = -36.30 至 -10.46;p = 0.0004;我2= 0%）和长期 （MD = -29.90;95% CI = -44.65 至 -15.14;p < 0.0001;我2= 0%;图 5）。

在评估因缺乏疗效而需要抢救或停止研究药物的患者比例时，SGLT2i 组和安慰剂组在短期内未观察到显著差异（RR = 0.46;95% CI = 0.17-1.26;p = 0.13）具有中等异质性 （我2= 34%）。从长远来看，与安慰剂组 （44/162;27.16%） 相比，SGLT2i 组 （30/172;17.44%） 的比例较低，表明 SGLT2i 组的情况更有利 （RR = 0.64;95% CI = 0.43–0.94;p = 0.02）进行均一合并分析 （τ2= 0;X2= 0.3;df = 2;p = 0.86;我2= 0;图 S7）。 关于体重控制，我们发现 SGLT2i 和安慰剂之间 BMI z 评分相对于基线的平均变化在短期内没有统计学差异（MD = -0.03;95% CI = -0.11 至 0.06;p = 0.52;我2= 46%）和长期随访 （MD = -0.03;95% CI = -0.12 至 0.07;p = 0.61;我2= 44%;图 6）。

关于血压（mmHg） 相对于基线的变化，SGLT2i 和安慰剂之间在短期内 SBP 没有发现统计学差异（MD = -0.94;95% CI = -3.00 至 1.12;p = 0.37;我2= 0%）和长期随访 （MD = -0.38;95% CI = -2.55 至 1.79;p = 0.73;我2= 0%;图 7）。同样，DBP 在短期内两组之间没有显著差异（MD = 0.17;95% CI = -1.47 至 1.81;p = 0.84;我2= 0%）和长期 （MD = 0.10;95% CI = -1.58 至 1.78;p = 0.91;我2= 0%;图 8）。

治理

SGLT2i 组和安慰剂组之间的短期不良反应发生率相当 （SGLT2i 111/172 = 64.53%;安慰剂 100/162 = 61.73%;RR = 1.07;95% CI = 0.86–1.33;p = 0.53;我2= 40%）和长期 （SGLT2i 126/172 = 73.25%;安慰剂 107/162 = 66.05%;RR = 1.10;95% CI = 0.96–1.27;p = 0.17;我2= 0%;图 9）。具体评估严重不良反应的存在，两组之间短期内无显著差异（RR = 0.64;95% CI = 0.18-2.25;p = 0.48;我2= 0%）和长期随访 （RR = 1.06;95% CI = 0.44–2.57;p = 0.90;我2= 0%;图 10）。此外，SGLT2i 组和安慰剂组在短期内导致研究中止的不良事件发生率相似（RR = 1.07;95% CI = 0.18-6.46;p = 0.94;我2= 0%）和长期 （RR = 0.77;95% CI = 0.14–4.25;p = 0.76;我2= 0%）。

第六段–结论

结论

据我们所知，这是第一篇评估 SGLT2i 在儿童、青少年和年轻成人 T2DM 患者中的疗效和安全性的系统评价和荟萃分析。总而言之，我们的结果表明，SGLT2i 是自二甲双胍以来第一种在临床上可行、有效且安全地增强 10-17 岁患者血糖控制的口服降糖疗法，对于 18-24 岁患者也可能类似。进一步的随机对照试验具有全面的亚组分析和扩展的长期数据来支持我们的研究结果。