5.8 Q1 | meta |鲁汶大学| 全身性抗菌药物在牙周炎治疗中的辅助作用： 系统评价和荟萃分析

第一段–文章基本信息

文章题目：Adjunctive effect of systemic antimicrobials in periodontitis therapy: A systematic review and meta-analysis

中文标题：全身性抗菌药物在牙周炎治疗中的辅助作用：系统评价和荟萃分析

发表杂志：J Clin Periodontol 

影响因子：1区，IF=5.8

发表时间：2020年4月

第二段–本文创新点和科研启发

本文创新点和科研启发

系统性评估抗菌药物的辅助效果： 本研究通过系统综述和荟萃分析，全面评估了系统抗菌药物在牙周炎治疗中的辅助效果。研究整合了多项临床试验的数据，涵盖了不同的抗菌药物种类和治疗方案，为临床医生提供了关于抗菌药物在牙周炎治疗中应用的全面科学依据。

揭示抗菌药物的显著疗效： 研究发现，系统抗菌药物在牙周炎治疗中具有显著的辅助效果。特别是阿莫西林和克拉维酸的联合使用，显著提高了牙周炎治疗的成功率，减少了牙周袋深度和炎症标志物水平。此外，研究还发现某些抗菌药物组合在特定患者群体中表现出更好的疗效，为个性化治疗方案提供了重要参考。

为临床实践提供指导建议： 本研究的结论强调了系统抗菌药物在牙周炎治疗中的重要性，并为临床医生提供了具体的指导建议。研究建议在牙周炎治疗中，特别是在中重度病例中，考虑使用系统抗菌药物作为辅助治疗手段。此外，研究还指出了未来研究的方向，包括进一步探索不同抗菌药物组合的长期效果及其在不同牙周炎亚型中的适用性。

第三段-Introduction

背景

牙周炎是一种由龈下微生物群失调引起的传染性炎症性疾病，其治疗目标是显著改善临床状况并防止疾病进展。虽然牙周治疗（如根面平整术，SRP）已被证明有效，但并非总是能实现长期的临床改善，尤其是在严重病例中。因此，辅助疗法，如全身抗菌药物，被提出以增强治疗效果。全身抗菌药物能够到达所有口腔表面和液体，甚至侵入宿主组织的病原体，其有效性因药物和方案而异。许多随机临床试验和系统评价表明，某些全身抗生素方案比单独的机械治疗更有效。然而，大多数系统评价仅基于全口平均探诊深度或临床附着水平，可能掩盖了关键部位的显著改善。因此，本系统综述旨在通过评估多种临床结局，包括部位子集的变化，来全面评估全身抗菌药物在牙周炎治疗中的辅助效果，以更好地指导临床实践。

第四段-Methods

方法

协议和注册

作者准备了一份方案，并提交给了 XVI 欧洲研讨会的研讨会委员会。在开始研究之前，该方案已获得批准并在国际系统评价前瞻性注册库 PROSPERO （CRD42019142370） 中注册。 

资格 

研究的纳入和排除标准

患有任何类型未经治疗的牙周炎的牙周炎患者（侵袭性牙周炎患者单独分析）。仅针对糖尿病患者或吸烟者的研究被排除在外。

说明

对于测试组：龈下清创术（即 SRP，常规或“全口方法”），加上辅助全身抗菌剂。考虑了任何类型的抗生素和全身性抗菌剂（例如 甲硝唑、喹诺酮类），但没有用于非抗菌目的的抗菌分子（例如 低剂量多西环素）。 

运算符

对于对照组：龈下清创术加安慰剂。

utcome 

主要结局是全口探诊袋深度（PPD） 的变化。次要临床结局如下：临床依附水平 （CAL） 的变化、“口袋闭合”（从 PPD ≥ 4 到 PPD ≤ 3 mm）、不同类别口袋的频率分布、探诊出血 （BOP）、患者报告结果测量 （PROM）、不良反应和口腔健康相关生活质量 （OHRQoL）。 

tudy 设计和持续时间

至少 6 个月随访的 RCT。 

信息来源和搜索

由于时间限制，没有进行手工检索，仅在三个数据库中检索了英文出版物：MEDLINE/PubMed、EMBASE 和 Cochrane。 

研究选择

两位评价员通过审查标题和摘要列表并考虑纳入和排除标准来筛选符合条件的研究。通过符合条件的标题和摘要获得的完整文章被独立获取和审查以确定合格性。这些评价员之间关于选择和纳入任何特定论文的差异被讨论，直到达成共识，或者第三位评价者决定纳入或排除。在此阶段排除的所有报告以及排除这些报告的原因都已正式记录。通过 kappa 评分评估完整文章筛选的观察者间一致性值。 

数据收集流程和项目

数据收集在专门设计的 Excel 表格中完成。根据 Cochrane 建议，设计并使用了标准化的、预先试行的数据提取表格。数据从符合条件的研究中提取并由初始评价员记录。第二和第三审查员交叉检查了从研究中获得的所有数据的准确性和有效性。 如果数据缺失，则尝试联系主要作者。没有足够数据进行meta分析的研究被保留在系统评价中，但被排除在meta分析之外。

个别研究的偏倚风险

根据Cochrane （Higgins， Thompson， & Spiegelhalter， 2009） 的建议，由两名评价员对随机对照试验进行了偏倚风险（RoB）和质量评估。当论文充分显示随机序列分配和分配隐藏（选择偏倚）、受试者和人员盲法（实施偏倚）、结局评估无偏倚（检测偏倚）、完整结局数据（损耗偏倚）、无选择性报告（报告偏倚）和无其他偏倚（利益冲突偏倚）时，研究被定义为低偏倚风险。当其中一个标准未得到满足时，该研究被归类为中等潜在偏倚风险，当缺少两个或更多标准时，被归类为高潜在偏倚风险。 

数据分析和结果综合

对平均治疗效果进行荟萃分析（从 v1 到 vn 的变化），其中 v1 是基线，vn 是 6 个月、 12 个月和最后一次就诊。 为了比较选定的研究，使用加权均数差 （WMD） 和 95% 置信区间 （CI） 合并和分析主要和次要结局的数据。当 （∆） 基线结束之间的差异未报告时，使用基线和最终值计算它们。∆Var 的方差使用以下公式估计：SVar2 = SVar12 + SVar22 − （2*r*SVar1*SVar2），其中 SVar2 是差值的方差，SVar12 是平均基线值的方差，Svar22 是平均结束值的方差。假设相关性 r 为 .5。 根据 （DerSimonian 和 Laird （1986） 使用 Q 检验评估研究之间的统计异质性。作为 Q 检验的补充，计算 I2 指数以了解可归因于异质性的全局估计的变异百分比（I2 = 25%：低;I2 = 50%：中等;I2 = 75%：高异质性）。 使用固定效应模型 （Mantel-Haenszel-Peto 检验） 和随机效应模型 （Dersimonian-Laird 检验） 合并研究特异性估计值。如果发现显著的异质性，则呈现随机效应模型结果。对于亚组分析，在有足够的可用数据的情况下，应用了 meta 回归。 创建森林图是为了说明全局估计和不同子分析的荟萃分析中的影响。使用 STATA® 14 （StataCorp LP） 中冷软件执行所有分析。统计学显着性设定在 p ≤ .05。 在主要结局存在异质性的情况下，除了汇总估计 （WMD） 和 CI 外，还报告了预测区间 （PI） 以允许更多信息的推断，并说明在未来环境中可以预期的真实效应范围，以与原始效应量测量相同的指标呈现异质性。 

研究的偏倚风险

发表偏倚在纳入研究数量足够（至少 10 项研究）的情况下，使用 Egger 检验和 Funnel 图来评估发表偏倚。进行敏感性分析，评估每项研究在省略每项研究后对全部证据的贡献。

第五段-Results

结果

研究选择

电子检索结果为 12,772 篇独特的文章。在标题和摘要阅读后 （κ = .629， 95% CI），12,670 篇文章被排除。全文阅读导致额外排除了 68 篇文章 （κ = .891， 95% CI）。最后，本系统综述纳入了 34 篇文章，报告了 28 项不同的研究，数据来自 66 个测试或安慰剂研究组。

研究特征

研究设计

研究设置（国家、中心数量和类型）、持续时间和目标人群见表 1。所有研究均为双盲、安慰剂对照，并采用平行设计。

疾病定义

这些研究分为侵袭性牙周炎患者（n = 10） 和慢性牙周炎患者 （n = 17;表 1）。在两项研究中，额外的微生物标准被用作纳入标准。一项研究包括慢性和侵袭性牙周炎患者。由于这些患者中大多数是慢性牙周炎患者，因此该研究被纳入 meta 分析的慢性牙周炎。

    精选样本

表2显示了不同研究中招募的人群的特征。患者人数从8到206人不等。患者的平均年龄为20.1至56.8岁。4项研究没有报告患者的吸烟状况，12项研究没有包括吸烟者。如果包括吸烟者，他们的比例从6%到63%不等。

结局评估

大多数研究报告了全口数据，每颗牙齿使用了6个部位（范围1-6），7项研究报告了部分口数据（表2）。

干预措施的类型

这些研究在SRP治疗前应用的干预措施方面有所不同（表2）。在一些研究中，SRP之前没有干预（n=10），而在其他研究中，向患者提供口腔卫生指导（n=18）并进行预防（n=13）或指导患者使用洗必泰（CHX）漱口水（n=1）。此外，还使用了不同的SRP方法，包括全口SRP（FMSRP，SRP在1周内执行）和分阶段SRP（SSRP，SRP在多个会话中执行）。此外，两项研究仅使用超声装置进行机械清创术。机械治疗的持续时间分一次或多次进行，从45分钟到12小时不等。志愿者在SRP之前（n=2）、第一次SRP会议之后（n=11）或SRP完成后（n=15）开始摄入抗生素或安慰剂。这些研究在完成SRP治疗后应用的治疗方面也存在差异。一些研究用CHX对袋进行了额外的椅旁消毒（n=5），而在其他研究中，指导患者用CHX漱口水冲洗（n=10）。在大多数研究中，对患者进行局部麻醉，临床程序由一名或两名牙科保健员（n=3）、牙周病医生（n=13）、牙医（n=3）、研究生（n=1）或经验丰富的临床医生（n=1）执行。有时，没有提到谁执行了SRP。研究包括1（n=22）、2（n=4）、3（n=1）或4（n=1）测试组。使用的抗生素如下：鸟硝唑（ORD，n=1）500毫克，2次/天，持续7天；四环素（TET，n=1）250毫克，4次/天，持续14天；米诺环素（MINO，n=1）100毫克，1次/天，持续14天；莫西沙星（MOX，n=1）400毫克，1次/天，持续7天；克拉霉素（CLAR，n=2）500毫克，2次/天，持续3天，螺旋霉素（SPIR，n=2）500毫克，2次/天，持续14天；阿奇霉素（AZI，n=7）500毫克，1-3次/天，持续3-5天；阿莫西林（AMOX，n=1）250毫克，3次/天，持续7天；甲硝唑（MET，n=4），剂量范围为200至400毫克，3次/天，持续7-14天；或甲硝唑和阿莫西林（MET+AMOX，n=17）的组合，甲硝唑剂量为200-500毫克，阿莫西林剂量为250-500毫克，两者均每天3次，持续3-14天。

个别研究的偏倚风险

根据Cochrane建议评估单个研究的偏倚风险。20项研究被认为总体偏倚风险较低，7项研究为高偏倚风险。对于一项研究，第一篇文章报告12个月数据的偏倚风险被认为较低，但随后报告60个月数据的文章认为偏倚风险较高。

结果综合

未报告主要结局数据或仅报告部分口数据的研究被排除在分析之外，但也包括那些为深部站点提供数据的人。

探诊袋深度— 所有部位（全口数据，主要结局变量）

在6个月时，观察到支持全身性抗菌药物的统计学显著差异，但存在显著异质性（I²=74.10%）。PI为-0.10至0.99。对于慢性牙周炎，辅助使用MET+AMOX（WMD=0.409,95% CI）和CLAR（WMD=1.000,95% CI）导致PPD的额外降低，具有统计学意义。只有一项研究可用于CLAR。在侵袭性牙周炎患者中，辅助MET+AMOX（WMD=0.505,95% CI）和MOX（WMD=0.350,95% CI）观察到这种益处。只有一项关于MOX的研究可用。 在12个月时，仍然观察到支持辅助全身性抗生素治疗的总体统计学显著差异（WMD=0.485；95% CI），但存在显著的异质性（I²=72.40%）。PI为-0.11至1.08。使用MET+AMOX（WMD=0.536，95% CI）和MET（WMD=0.259，95% Cl）产生了显著的益处。在慢性牙周炎患者中，使用MET+AMOX（WMD=0.546）或MET（WMD=0.259）导致PPD的额外降低具有统计学意义，而在侵袭性牙周炎患者中，仅在使用MET+AMOX时观察到这种益处。只有一项关于MOX的研究可用。

探测型腔深度— 最初为中等深度型腔

对于最初中深的牙周袋，全身性抗菌药物导致治疗后6个月和12个月的额外PPD降低具有统计学意义，在两个时间点（分别为I²=70.8%和I²=66.30%）存在显著异质性。PI分别为-0.03至0.87和0.12至0.99。使用MET+AMOX和MET在6个月和12个月时产生了具有统计学意义的益处。（MET+AMOX在降低慢性和侵袭性牙周炎患者的PPD方面显示出统计学上的显著益处，而MET在6个月和12个月时导致慢性牙周炎患者的显著益处。AZI还导致侵

探测型腔深度 – 最初为较深的型腔

对于最初的深口袋，全身性抗菌药物导致 6 个月和 12 个月PPD 额外降低，在两个时间点（分别为 I2 = 66.9% 和 I2 = 58.6%）具有显著的异质性。使用MET + AMOX、MET和AZI在6个月时产生统计学意义的益处和12个月时。MET + AMOX 在降低慢性和侵袭性牙周炎患者的 PPD 方面显示出统计学上的显着益处，而 MET 在 6 个月和 12 个月时导致慢性牙周炎患者的显着益处。AZI 还导致侵袭性牙周炎在 6 个月和 12 个月时 PPD 显著降低，具有统计学意义。只有一项研究可用于 12 个月时的 MET 和 AZI。

口袋开合

辅助使用全身性抗菌药物导致6个月和12个月的额外口袋闭合百分比。当单独评估抗菌药物时，只有MET+AMOX和MET在两个时间点上显示出统计学意义的额外口袋闭合百分比。MET+AMOX对慢性和侵袭性牙周炎患者6个月和12个月时的牙周袋闭合百分比有积极影响，而MET对慢性牙周炎患者6个月和12个月时的牙周袋闭合百分比有积极影响。只有一项研究可用于12个月时的MET。

残余口袋的频率

在6个月和12个月时，全身性抗菌药物的使用对≥4、≥5、≥6和≥7毫米袋的频率有统计学上的显著影响。与安慰剂治疗相比，这些幅度的WMD对应于PPD≥4mm的部位额外减少36.66%（标准差，SD=15.83），PPD≥5mm的部位减少60.56%（SD=17.63），PPD≥6mm的部位减少60.29%（SD=20.96），治疗后12个月PPD≥7mm的部位减少63.56%（SD=15.44）。此外，MET分别在6个月和12个月显著降低了≥4毫米的残余袋的频率。 MET+AMOX是唯一一种在慢性和侵袭性牙周炎患者6个月和12个月时降低≥4、≥5、≥6和≥7毫米残余袋频率的方案。此外，MET显著降低了慢性牙周炎患者在6个月和12个月时残留≥4mm牙周袋的频率，以及6个月时AZI的频率。 

临床依恋水平

在6个月时观察到具有显著异质性（I²=67.0%），和12个时观察到全身性抗菌药物改善临床依恋水平（CAL）的显著效果，无显著异质性。6个月PI范围为-0.09至0.87。与对照组相比，MET+AMOX在改善CAL方面显示出显著益处，在全口分析以及中深和深部部位，对于慢性和侵袭性患者，在6个月和12个月时。表4描述了抗菌剂对慢性和侵袭性牙周炎受试者中深部和深部部位影响的更多详细信息。

探查时出血

在6个月和12个月观察到支持全身性抗菌药物降低BOP部位百分比的统计学显著效果，具有显著的异质性（分别为I²=49.30和I²=89.3）。PI分别为-2.12至15.41和-0.56至20.20。与对照组相比，MET+AMOX在6个月和12个月时对慢性和侵袭性患者在降低BOP方面显示出显著益处。当所有患者一起评估时以及6个月和12个月时的慢性牙周炎患者，MET也显示出这种效果。只有一项研究可用于12个月时的MET。当所有患者一起评估时，AZI在6个月时对慢性牙周炎患者表现出相同的益处。表5描述了抗生素在降低BOP方面影响的更多详细信息。 

元回归

进行了meta回归分析，未显示所有患者在6个月和12个月之间的统计学显著差异（系数=0.351; p=0.351），对于慢性牙周炎（系数=0.293, p=0.481）或侵袭性牙周炎（系数=0.274, p=0.805），对于PPD、口袋闭合、残留部位的频率、CAL和BOP参数。 

患者报告的结果测量和不良事件

从25项研究中检索了患者报告的结局指标，而在2项研究中，没有记录它们。在5项研究中，观察到“无不良事件”。在21项研究中，PROM被确定并描述为“恶心/胃部不适/呕吐”、“腹泻/胃肠道紊乱”、“金属味”、“口腔溃疡”、“头晕”、“发烧”、“头痛”、“牙周脓肿”、“一般不适（例如易怒）”和“过敏反应”。一般来说，这些PROM在抗菌药物组（范围从0%到36.36%）中比在安慰剂组（范围从0%到20%）中更频繁地报告。安慰剂组没有报告过敏反应，而在抗菌组中，一项研究报告了1例过敏性休克（Harks等人，2015年）。然而，安慰剂组更频繁地报告了“口腔溃疡”、“发烧”和“牙周脓肿”。据报道，安慰剂组的“发烧”范围为6.67%至16.67%，而抗菌组的范围为0%至9.52%。安慰剂组的“牙周脓肿”报告也更频繁，报告时范围在8.70%至9.52%之间。抗菌组未报告“牙周脓肿”。MET+AMOX的副作用频率总是最高，尽管它们并不总是存在。

研究（发表偏倚）和敏感性分析的偏倚风险

在主要结果变量中未检测到发表偏倚（p=0.515; PPD变化的Egger检验）。敏感性分析检测到特定研究对整体异质性的影响，但由于在省略每项贡献研究后全局估计量没有显著变化，因此决定保留所有选定的研究。

第六段–结论

结论

在本系统综述的局限性内，可以得出结论：使用全身性抗菌剂作为 SRP 的辅助手段，特别是 MET + AMOX，导致 PPD 减少率更高，口袋闭合百分比更高，≥4、≥5、≥6 和 ≥7 毫米口袋频率降低，CAL 增加和 BOP 降低。 MET + AMOX 以及 MET 和 AZI 引起的额外 PPD 降低和 CAL 增加在初始较深的口袋中比在最初中等深的口袋中更明显。 这些临床效果在使用后可维持长达 12 个月。 目前没有证据表明超过 2 年的随访证明全身性抗菌药物作为 SRP 的辅助治疗有益。 没有迹象表明全身性抗菌药物的效果在侵袭性和慢性牙周炎患者之间有所不同。 在不同类型的全身性抗菌剂中，MET + AMOX 的使用与最大的副作用频率相关。 MET 和 AZI 对某些结局指标有显着影响，但在幅度上小于 MET + AMOX。