5.7 Q1 | 西安交通大学FAERS发文 | pembrolizumab 在宫颈癌治疗中的药物不良反应评估
1.第一段–文章基本信息
文章题目：Adverse drug reaction assessment of pembrolizumab in cervical cancer treatment: a real-world pharmacovigilance study using the FAERS database
中文标题：pembrolizumab 在宫颈癌治疗中的药物不良反应评估：使用 FAERS 数据库的真实世界药物警戒研究
发表杂志：Frontiers in Immunology
影响因子：1区，IF=5.7
发表时间：2025年4月
2.第二段–研究思路
本研究思路
本文旨在通过真实世界数据评估帕博利珠单抗（pembrolizumab）在宫颈癌治疗中的不良反应（AEs）。研究利用美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库，提取2016年第一季度至2024年第四季度间帕博利珠单抗相关的AE报告。通过数据去重、应用MedDRA字典对AE进行分类，并运用多种算法（如报告比值比ROR、比例报告比PRR等）进行信号检测，分析AE的频率和信号强度。研究发现，帕博利珠单抗在宫颈癌治疗中常见的AE涉及血液、内分泌、皮肤等多个系统，且在治疗3 – 6个月期间高发。这些结果为临床优化治疗方案、加强安全监测提供了重要依据，强调了在治疗关键窗口期对特定器官进行重点监测的必要性。
3.第三段-Introdction
背景
宫颈癌是全球围绝经期女性中常见的妇科恶性肿瘤，疾病负担存在明显的区域差异。2021年全球癌症统计数据显示，约有67万新发病例和29.6万死亡病例，其中超过85%的病例集中在中低收入国家。尽管高收入地区通过广泛接种HPV疫苗和早期筛查有效降低了发病率，但低收入地区的年龄标准化死亡率仍在以每年1.7%的速度上升，主要原因是医疗资源分布不均。传统治疗包括手术、放疗和化疗，但约15% – 20%的局部晚期患者和60%的转移性患者因原发耐药或复发而预后不良，5年生存率低于20%。随着对肿瘤微环境研究的深入，免疫检查点抑制剂（ICIs）逐渐应用于多种恶性肿瘤的治疗，显著改善了患者的生存结局。帕博利珠单抗是其中一种广泛应用于宫颈癌的ICI，通过阻断PD-1与其配体的结合激活免疫系统，已被FDA批准用于化疗耐药、复发或PD-L1高表达的宫颈癌患者。然而，帕博利珠单抗的疗效常因免疫相关不良事件（irAEs）而受限，目前关于其在宫颈癌患者中的irAEs研究仍显著缺乏。
4.第四段-Methods
方法
数据获取：
用于数据挖掘的原始数据来自FDA的官方网站，通过FAERS数据库获取。该数据库提供ASCII和XML两种格式的数据包供下载。本研究下载了2016年第一季度至2024年第四季度的原始ASCII数据包用于统计分析。
数据去重：
FDA的官方指导文件提供了数据去重的规则以及需要排除的报告清单。本研究严格遵循FDA的官方指南进行数据清洗。去重过程分为两个步骤：首先，按照FDA推荐的方法，从DEMO表中选择PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段。将具有相同CASEID的报告按CASEID、FDA_DT和PRIMARYID排序，并保留FDA_DT值最大的报告。如果CASEID和FDA_DT相同，则保留PRIMARYID值最大的报告。其次，从2016年第一季度开始，每个季度的数据包中都包含一个需要删除的报告清单。去重后，根据删除报告清单中的CASEID排除报告。表1展示了去重报告的示例。
应用MedDRA字典：
使用最新版本的MedDRA字典修订FAERS数据库中的首选术语（PT）名称，并从最新版MedDRA字典中获取系统器官分类（SOC）和首选术语（PT），以便进行后续分析。
处理假阳性不良事件：
数据库在DRUG表中设置角色编码（role cod），用于识别药物与不良事件之间的“真实信号”。角色编码分为四类：PS（主要怀疑药物）、SS（次要怀疑药物）、C（联合用药）和I（相互作用）。本研究通过“Pembrolizumab”在DRUG文件中识别病例，并选择角色编码为PS以提高准确性。此外，为降低假阳性率，本研究应用了不平衡比率测量方法来挖掘“药物-不良事件”真实信号。
统计方法：
本研究采用R 4.4.2进行统计分析，多变量逻辑回归分析使用SPSS 29.0完成。在药物警戒研究中，通过不比例分析比较特定药物与不良反应的比例，并利用不平衡比率测量方法识别药物与不良事件的关联。主要评估指标包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩（MGPS）算法。这些方法基于2×2列联表，通过计算目标药物引起的目标不良反应的相对频率，评估药物与不良事件的统计关系。ROR信号生成条件为95%置信区间（下限）≥1且a≥3；PRR信号生成条件为a≥3、95%置信区间（下限）≥1且PRR≥2；MHRA信号生成条件为PRR>2、c²≥4且a≥3；BCPNN信号生成标准为IC – 2SD > 0；MGPS信号生成标准为EB₀₅≥2。此外，本研究还通过多变量逻辑回归分析调查与免疫诱导不良事件相关的因素，自变量包括年龄（<65岁和≥65岁）、体重（<50公斤、50 – 100公斤和>100公斤）和超说明书用药，P值小于0.05被认为具有统计学意义。
第五段-Results
结果
数据获取结果
从2016年第一季度至2024年第四季度，从FAERS数据库中检索到890份与帕博利珠单抗相关的宫颈癌不良事件（AE）报告。经过逐步去重和严格的质量控制后，最终纳入646份独特的AE报告用于分析。
AE报告的基本信息
AE报告来自35个国家，其中日本占比最高（53.56%），其次是美国（23.53%）、韩国（5.88%）、中国（3.09%）和法国（2.01%）。帕博利珠单抗在宫颈癌治疗中主要涉及未批准用途、恶性肿瘤进展和免疫介导的胆管炎。AE报告频率逐年增加，大多数报告由医生提交（63.62%），其次是护士（19.81%）和其他医疗专业人员（15.02%）。年龄分布显示，45 – 65岁年龄组AE发生率最高（32.75%），其次是18 – 44岁（12.85%）、66 – 75岁（11.76%）和>75岁（4.64%）。在270份记录了发病时间的AE报告中，事件主要发生在帕博利珠单抗开始使用后的3 – 6个月（114例，占比41.36%）。帕博利珠单抗在宫颈癌治疗中的临床结果分为：其他（52.80%）、住院（27.00%）、死亡（10.25%）、未知（6.06%）、危及生命（2.77%）和残疾（1.12%）。
AE信号的频率分布
报告频率最高的前30种AE包括：恶性肿瘤进展、未批准用途、贫血、中性粒细胞减少症、不良事件、周围神经病变、给药时间不当、皮肤疾病、中性粒细胞计数减少、骨髓抑制、发热性中性粒细胞减少症、甲状腺功能减退、药物性皮疹、免疫介导的肠炎、女性生殖道瘘、肾功能损害、肠穿孔、血小板计数减少、泌尿生殖瘘、结肠炎、免疫介导的内分泌疾病、肝功能异常、输血、蛋白尿、免疫介导的肝病、免疫介导的甲状腺功能减退、多形性红斑、ECOG表现状态恶化、细胞因子释放综合征和宫颈癌复发。
不同系统疾病的前30个信号频率如下：血液系统疾病包括贫血、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓抑制和淋巴结病；神经系统疾病包括周围神经病变；内分泌系统疾病包括甲状腺功能减退和免疫介导的甲状腺功能减退；皮肤和皮下组织疾病包括药物性皮疹、皮肤疾病和多形性红斑；生殖系统和乳腺疾病包括女性生殖道瘘和泌尿生殖瘘；胃肠道疾病包括免疫介导的肠炎、结肠炎和肠穿孔；肾和泌尿系统疾病包括肾功能损害、蛋白尿和肾盂肾炎；肝胆疾病包括肝功能异常和免疫介导的肝病。
AE信号强度分布
按信号强度排名的前20个不良事件（AEs）包括：免疫介导的内分泌疾病、泌尿生殖瘘、宫颈癌复发、免疫介导的胆管炎、输尿管支架植入、女性生殖道瘘、免疫介导的肾上腺功能不全、免疫介导的甲状腺功能减退、免疫介导的垂体炎、免疫介导的肠炎、免疫介导的脑炎、放射性胃肠炎、ECOG表现状态恶化、免疫介导的肝病、口腔黏膜炎、十二指肠穿孔、皮质醇减少、恶性肿瘤进展、红细胞输注和免疫介导的肝炎。值得注意的是，内分泌系统和免疫介导的疾病不容忽视。
多变量逻辑回归分析
多变量逻辑回归分析用于确定在不同混杂因素下帕博利珠单抗引起的免疫介导不良事件。年龄≥65岁的人群发生免疫介导不良事件的风险更高。同时，体重在50 – 100公斤范围内是保护因素，可降低免疫介导不良事件的风险。此外，体重超过100公斤和超说明书用药与免疫介导不良事件无关。
第六段–结论与启发
结论与启发
结论
帕博利珠单抗目前是宫颈癌免疫治疗的主要药物。然而，关于帕博利珠单抗在大样本真实世界人群中的安全性研究仍然相对缺乏。因此，本研究在这一领域具有重要意义。基于FAERS数据库，我们系统分析了帕博利珠单抗在宫颈癌患者中的不良事件，并识别出常见的不良事件信号，尤其是免疫介导的不良事件。本研究发现高风险信号包括血液系统紊乱、内分泌功能障碍、皮肤毒性以及女性生殖系统并发症。我们的研究为临床医生提供了更可靠的安全性数据，指导个体化治疗方案的制定和风险管理。此外，本研究的结果可能有助于早期识别和及时干预免疫治疗相关的不良事件，最终改善治疗结果和患者生活质量。
【光速科研启发】
选题：本研究聚焦帕博利珠单抗在宫颈癌治疗中的不良反应，利用真实世界数据填补帕博利珠单抗在宫颈癌患者中免疫相关不良事件（irAEs）研究的空白，对优化临床治疗方案和提高患者安全性具有重要临床意义。
统计学：采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩（MGPS）等算法进行不比例分析，评估帕博利珠单抗与不良事件的关联强度，并通过多变量逻辑回归分析探讨年龄、体重等因素对免疫介导不良事件的影响，为研究提供全面的统计学支持。
数据库：基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，涵盖2016年第一季度至2024年第四季度的数据，确保样本量大且来源广泛。通过严格的数据去重和质量控制，提高数据的准确性和可靠性，为研究提供坚实基础。
启发：研究提示在宫颈癌免疫治疗中，需重点关注帕博利珠单抗引发的血液系统、内分泌系统和皮肤系统的不良事件，尤其是在治疗的3 – 6个月内。通过多变量分析发现，年龄≥65岁的患者发生免疫介导不良事件的风险更高，而体重在50 – 100公斤范围内可降低风险，为临床个性化治疗方案的制定提供依据。此外，研究结果强调了利用真实世界数据进行药物安全性监测的重要性，为未来药物警戒研究提供了参考。
