3.0 Q1|meta|康涅狄格大学|β阻滞剂治疗化疗癌症患者心脏毒性的疗效和危害
第一段–文章基本信息
文章题目：Efficacy and harms associated with β-blockers for cardiotoxicity in cancer patients undergoing chemotherapy: a systematic review and meta-analysis
中文标题：β阻滞剂治疗化疗癌症患者心脏毒性的疗效和危害：系统评价和荟萃分析
发表杂志：Arch Med Sci
影响因子：1区，IF=3.0
发表时间：2024年6月
第二段–本文创新点和科研启发
本文创新点和科研启发
全面评估β受体阻滞剂在癌症化疗中的心脏保护作用： 本研究通过系统综述和荟萃分析，全面评估了β受体阻滞剂在癌症化疗患者中预防和治疗心脏毒性的疗效。研究纳入了大量随机对照试验，涵盖了多种癌症类型和化疗方案，提供了关于β受体阻滞剂在降低化疗相关心脏毒性风险方面的详细数据。这些发现为临床医生在癌症治疗中更好地管理心脏毒性提供了重要依据。
明确β受体阻滞剂的安全性和耐受性： 研究不仅关注了β受体阻滞剂的疗效，还详细分析了其在癌症化疗患者中的安全性和耐受性。结果显示，β受体阻滞剂在降低心脏毒性风险的同时，并未显著增加其他不良反应的发生率。这一发现表明，β受体阻滞剂在癌症化疗中的应用是安全的，不会对患者的总体治疗效果产生负面影响，为临床应用提供了信心。
为临床治疗提供循证医学支持： 本研究的结论为癌症化疗患者的心脏毒性管理提供了有力的循证医学支持。研究结果表明，β受体阻滞剂在降低化疗相关心脏毒性风险方面具有显著疗效，且安全性高。这些发现不仅为临床医生提供了新的治疗选择，还强调了β受体阻滞剂在癌症综合治疗中的重要价值，有助于优化癌症患者的治疗方案，提高患者的生活质量和生存率。
第三段-Introduction
背景
蒽环类药物是治疗多种癌症（如乳腺癌和淋巴瘤）的关键药物，但其可能导致左心室功能障碍和心力衰竭等严重心脏毒性，限制了临床应用。高达20%的患者在5年内出现心脏毒性，乳腺癌患者中约10%、淋巴瘤幸存者中约20%受影响。根据2017年ASCO和2020年ESMO指南，预防蒽环类药物心脏毒性的策略包括替代给药和使用心脏保护药物，如右雷佐生、ACEI、ARB和β阻滞剂。尽管右雷佐生已获FDA批准，但其昂贵且有广泛副作用。β阻滞剂通过阻断交感神经活动、优化兴奋-收缩耦合和降低心率来发挥作用。既往研究对β阻滞剂的疗效结果不一，且未全面评估其对乳腺癌和淋巴瘤患者的影响。因此，本研究系统评价了β阻滞剂在预防和治疗接受化疗的乳腺癌和淋巴瘤患者蒽环类药物相关心脏毒性方面的疗效和安全性。
第四段-Methods
方法
我们根据2020年系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南报告了我们的系统评价。我们研究的方案经过修改，在PROSPERO数据库中注册。
研究检索
我们于2022年10月9日在PubMed、EMBASE、Scopus、Web of Science、Cochrane图书馆、预印本（medrxiv.org、ssrn.com、preprints.com）和正在进行的随机对照试验（RCT）中进行了全面的文献检索。没有时间或语言限制。我们的检索策略使用了以下关键词：乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、基于蒽环类药物的化疗、选择性β阻滞剂、非选择性β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）和RCT。PubMed的完整检索策略可在补充文件中找到。检索纳入研究的参考文献以查找更多记录。
研究选择
三名审稿人（JTL、AD、VP）搜索引擎、预印本网站和clinicaltrials.gov以收集记录。在myendnoteweb.com中删除重复项后，这些内容将导出到rayyan.ai。两名独立评价员（JTL，AD）根据纳入和排除标准，通过标题和摘要内容确定研究的合格性。我们纳入了：1）评估β阻滞剂对选择性（比索洛尔、美托洛尔、奈比洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔）或非选择性（纳多洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛尔、普萘洛尔、索他洛尔）联合或不联合ACEI或ARBs与对照（安慰剂、护理标准、ACEI、ARB、联合治疗）对≥18岁患者心脏毒性的影响的随机对照试验；2）在医院或癌症治疗中心接受基于蒽环类药物的化疗，联合或不联合乳腺癌和NHL单克隆抗体的患者；3）至少有一个主要或次要结果的可用性。如果满足以下条件，则排除研究：1）患者正在接受其他类型癌症（例如胃癌、食管癌）的化疗，或2）研究设计不是RCT（队列、病例对照、横断面、系统评价、荟萃分析、会议摘要）。
结果
主要结局是全因死亡率、心力衰竭、左心室（LV）舒张和收缩功能随访变化（例如舒张功能障碍、峰值E′速度、E/A比值、E/e’比值、LV体积和直径、充盈压、减速时间、应变率参数、LV射血分数[LVEF]）、NT-proBNP水平和肌钙蛋白T水平，以及严重不良事件。
次要结局是β阻滞剂给药持续时间、治疗中断、不良事件（例如心动过缓）、高血压、转移性和非转移性疾病。
数据提取
资料由两名独立评价员（JTL、AD）提取，必要时由第三位评价员（AVH）解决分歧。提取的数据包括：1）出版年份，2）RCT类型，3）参与者人数，4）进行研究的国家，5）患者类型（乳腺癌，NHL），6）β阻滞剂名称、剂量和持续时间，7）对照剂量和持续时间，8）随访时间框架，9）中位年龄，10）性别比例，11）癌症分期，12）合并症的患病率（即糖尿病、高血压、肥胖、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性肾病），13）每个研究组的主要和次要结果。
偏倚风险评估
偏倚风险（RoB）由两名研究人员（JTL、AD）使用Cochrane RoB 2.0工具独立进行RCT评估。该工具评估了五个偏倚领域：随机化过程、与预期干预措施的偏差、结果数据缺失、结果测量和报告结果的选择。每个领域的偏差判断可以是“低”、“高”或“一些问题”。每个研究和领域都按照基于对信号问题的回答的预定算法进行分类。第三位评价员（AVH）参与了差异的解决。
GRADE：证据质量
使用GRADE方法评估证据质量（QoE）。根据结局评估以下方面：RoB、不一致、不精确、间接性和发表偏倚。我们根据随机对照试验中每个方面的限制将体验质量降级为中等、低和极低，并为每个决定提供解释。使用GRADEpro软件生成结果概要（SoF）表。
统计分析
所有荟萃分析均使用随机效应模型和逆方差法进行。Paule-Mandel方法用于计算研究间方差（τ²），并使用Hartung-Knapp方法调整95%置信区间（CIs）。对于二分类结局，效应报告为相对风险（RR）及其95% CIs，对于连续性结局，效应报告为平均差（MD）及其95% CIs。我们调整了连续结局的基线值。使用治疗组连续性校正（TACC）方法调整一组或两组的零事件。使用I²统计量评估统计异质性，30% <表示低，30%-60%表示中等，>60%高RCT的影响异质性。按患者类型（乳腺癌与其他人群[乳腺癌加淋巴瘤或单独淋巴瘤]）、β阻滞剂类型（选择性与非选择性）、化疗给药类型（医院与癌症治疗中心）和RCT RoB（高vs.低vs.一些问题）进行预先指定的亚组分析。我们通过排除与安慰剂以外的对照药物的RCTs来进行敏感性分析。当有10项或更多RCT可用时，使用漏斗图和Egger检验评估研究对结局的微小影响。R 4.2.0软件用于所有荟萃分析。
第五段-Results
结果
研究选择
我们从数据库中确定了 883 篇引文，没有一篇来自注册管理机构或预印本网站（图 1）。删除重复项后，我们按标题和摘要文本筛选了 633 篇摘要，排除了 597 篇摘要。因此，36 项研究的合格性评估，20 项研究因研究设计错误 （n = 16）、出版物类型错误 （n = 3） 或研究持续时间错误 （n = 1） 而被排除。最后，选择了 12 项独特的 RCT 进行定量和定性分析，这些研究在 16 篇论文中进行了报道。
纳入的RCT特征
表I显示了纳入的RCT的主要特征。12项RCT中有8项仅评估乳腺癌患者。四项随机对照试验纳入了其他类型的癌症患者，如NHL和淋巴瘤。对于化疗方案，2项RCT评估了阿霉素，1项RCT使用阿霉素和环磷酰胺，3项RCT评估了阿霉素和环磷酰胺后接紫杉醇，1项RCT评估了阿霉素总剂量和表柔比星总剂量，1项RCT评估了阿霉素和表柔比星。1项RCT评估了环磷酰胺、表柔比星和5FU，或阿霉素和环磷酰胺，1项RCT仅评估了表柔比星，1项RCT评估了环磷酰胺和多柔比星或多西他赛和多柔比星。一项RCT评估了阿霉素加环磷酰胺（AC）、氟尿嘧啶加表柔比星加环磷酰胺加多西他赛（FEC-D）、表柔比星加环磷酰胺（EC）或氟尿嘧啶加表柔比星加环磷酰胺（FEC-100）的化疗方案。
在12项RCT中，7项评估了卡维地洛；2项RCT评估卡维地洛3.125mg，1项RCT评估卡维地洛6.25mg，1项RCT评估卡维地洛12.5mg，3项RCT评估卡维地洛25mg。四项研究评估了其他β阻滞剂，包括比索洛尔、美托洛尔和奈比洛尔。11项研究使用安慰剂或未指明的对照作为对照，1项研究使用坎地沙坦作为对照。平均年龄从39.9岁到52.6岁不等；8项研究仅纳入女性受试者，其他4项研究的女性受试者占46.67%至88%。随机对照试验的随访时间从3个月到36个月不等。我们没有找到几个预定义结局的信息，包括心力衰竭、左心室容量、充盈压、减速时间、严重不良事件、β阻滞剂给药持续时间、治疗中断以及患者是否发展为转移性或非转移性疾病。仅在一项RCT中报道了LV舒张功能障碍、应变参数、肌钙蛋白T水平和高血压。
偏倚风险评估
总体而言，发现2项RoB低，9项存在偏倚问题，1项发现RoB高。3项RCT对随机化过程中的偏倚存在一些担忧，6项RCT对偏离预期干预的偏倚存在一些担忧，3项RCT对结局测量的偏倚存在一些担忧。一项研究对报告结果选择存在偏倚存在一些担忧，一项研究在选择报告结果时存在高偏倚风险。
对主要和次要结局的影响
关于β阻滞剂对全因死亡率的影响，证据非常不确定（RR = 0.87；95% CI：0.55至1.37，I² = 0%，12项RCT，非常低的QoE，图2）与对照组相比。关于β阻滞剂对LVEF影响的证据非常不确定（MD = 2.73%；95% CI：-0.45至5.92，I² = 93%，12项RCT，极低QoE，图3），LVEDD（MD = -1.73 mm；95% CI：-3.60至0.85，I² = 90%，7项RCT，极低QoE）和LVESD（MD = -1.69 mm；95% CI：-3.87至0.50，I² = 93%，7项RCT，极低的QoE）。此外，关于β阻滞剂对峰值E′速度的影响的证据非常不确定（MD = 6.4 cm/s；95% CI：-1.71至14.52，I² = 85%，3项RCT，极低QoE），E/A比率（MD = 0.06；95% CI：-0.01至0.14，I² = 51%，8项RCT，极低QoE）和E/e′比率（MD = -0.24；95% CI：-0.82至0.34，I² = 68%，4项RCT，极低的QoE）。β受体阻滞剂可能略微降低NT-proBNP水平（MD = -15.35 pg/ml，95% CI：-22.39至-8.31，两项RCT，I² = 0%，中等QoE）。关于β阻滞剂对心率影响的证据非常不确定（MD = -9.14 bpm，95% CI：-15.02至-3.26，I² = 87%，两项研究，极低的QoE）与对照组相比。
亚组和敏感性分析
亚组分析与主要分析基本一致。在按β 阻滞剂类型进行的亚组分析中，我们发现使用其他 β 阻滞剂对峰值 E′ 速度的影响不同 （MD = 14.3 cm/s，95% CI： 9.57 至 19.03） 与对照相比，卡维地洛则没有 （p 交互作用 < 0.01）。在按患者群体类型划分的亚组分析中，我们发现乳腺癌患者对峰值 E′ 速度的差异影响相同，但在其他类型的患者中则不同，因为 RCT 的分组与 β 阻滞剂类型相似 （交互作用 p < 0.01）。在按患者群体划分的亚组分析中，我们发现对 E/e′ 比率的影响不同，乳腺癌患者显著降低 （MD = –0.78,95% CI： –1.27 至 –0.30），而其他患者群体与对照组相比没有 （p 交互作用 < 0.01）。最后，在按偏倚风险进行的亚组分析中，我们发现对 LVESD 的影响不同，低 RoB 时 RCT 显著减少 （MD = –1.00 mm，95% CI： –1.66 至 –0.34），而在其他 RCT 中则没有 （交互作用 p < 0.01）。我们没有通过化疗给药来评估亚组，因为 RCT 报告没有提供这些信息。通过排除与安慰剂不同的对照试验的敏感性分析与主要分析一致。
GRADE 每个结局的证据质量
大多数主要和次要结局的 QoE 非常低（表 II）。由于高 RoB、跨 RCT 之间效应的高异质性以及效应的不精确性，大多数结局的 QoE 非常低。对于 NT-proBNP 水平，由于担心 RCT 之间存在一些偏倚，QoE 为中等。
第六段–结论
结论
我们的荟萃分析显示，β阻滞剂治疗并未改善乳腺癌和淋巴瘤患者与蒽环类药物相关心脏毒性相关的大多数心脏功能结局。由于缺乏高质量的证据，因此排除了对接受化疗的癌症患者使用β阻滞剂的建议。仍然需要更多的随机对照试验来得出关于对这些结局影响的明确结论，因为除NT-proBNP水平外，现有证据的QoE非常低。未来的 RCT 应包括卡维地洛以外的 β 受体阻滞剂，并解决其他重要结局，例如生活质量。
