7.0 Q1 | 福建医科大学FAERS发文 | 探索 GLP-1 受体激动剂与自杀或自伤行为之间的潜在关联
1.第一段–文章基本信息
文章题目：Exploration of the potential association between GLP-1 receptor agonists and suicidal or self-injurious behaviors: a pharmacovigilance study based on the FDA Adverse Event Reporting System database
中文标题：探索GLP-1 受体激动剂与自杀或自伤行为之间的潜在关联：一项基于 FDA 不良事件报告系统数据库的药物警戒研究
发表杂志：BMC Medicine
影响因子：1区，IF=7.0
发表时间：2024年2月
2.第二段–研究思路
本研究思路
本文通过分析美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库，研究了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）与自杀或自伤行为（SSIBs）之间的潜在关联。研究采用以下思路：首先，对2018年至2022年FAERS数据库中的GLP-1RAs相关SSIBs病例进行描述性分析，包括患者人口统计学特征、临床表现等；其次，通过时间至发病（TTO）分析，探讨GLP-1RAs与SSIBs发病时间的关系，采用参数分布模型拟合TTO数据；接着，利用信息分量（IC）进行比例失衡分析，评估GLP-1RAs与SSIBs之间的报告比例是否异常；此外，还进行了共用药分析，考察GLP-1RAs与其他药物联合使用对SSIBs报告频率的影响，并采用Ω收缩法评估潜在的药物间相互作用；最后，基于改良的Bradford Hill标准对证据进行综合评估。研究结果显示，GLP-1RAs与SSIBs之间并无明确的关联信号，但提示临床医生需对有神经精神药物使用史的患者保持警惕。
3.第三段-Introdction
背景
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是模拟GLP-1调节血糖作用的改良衍生物，具有降低血糖、心血管和肾脏保护以及改善代谢综合征等优势，被推荐用于治疗2型糖尿病，尤其是有心血管风险因素和合并症的患者。此外，GLP-1RAs还能显著减轻体重，市场需求不断增长。然而，近年来GLP-1RAs被报告与一些严重的不良反应相关，例如肝细胞损伤、甲状腺癌风险增加以及胆囊炎等。冰岛药品管理局还向欧洲药品管理局报告了GLP-1RAs相关的自杀或自伤行为（SSIBs）。鉴于这些药物的广泛使用，研究GLP-1RAs与SSIBs之间是否存在潜在关系对于公共和临床用药安全至关重要。
4.第四段-Methods
方法
数据来源与研究设计：
美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）是一个专门用于药物和治疗性生物制品上市后监测的大型不良反应（ADRs）数据库。FAERS数据库包含了FDA记录的所有不良反应和药物错误信息，能够识别和定量分析不良反应报告比例失衡的信号，从而帮助识别特定药物与特定不良反应之间的关联。本研究从FAERS数据库中提取了2018年第一季度至2022年第四季度的数据，对胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）与自杀或自伤行为（SSIBs）之间的潜在关联进行分析。研究使用Microsoft SQL Server（2019版）处理FAERS数据库中的原始数据，并进行了广泛的清理和标准化，以确保数据的可解释性。
研究对象和药物定义：
在FAERS数据库中，不良反应根据监管活动医学词典（MedDRA）术语进行分类，具体为症状和体征的首选术语（PTs）。本研究关注的不良反应包括自杀意念、自伤意念、自杀行为和自伤行为，这些术语在MedDRA（版本26.0）中被归类为“自杀和自伤行为”这一高级别组术语（HLGT）。研究涉及的药物为FDA批准的GLP-1RAs，包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利西那肽和阿必鲁肽。此外，本研究还选择了文拉法辛作为阳性对照药物（已知与SSIBs显著相关），以及奥利司他和恩格列净作为阴性对照药物（与GLP-1RAs的适应症人群相似，但无自伤或自杀风险）。
描述性分析：
研究记录了与GLP-1RAs相关的SSIBs报告中的患者人口统计学特征（年龄、性别和报告者类型）和临床特征（潜伏期、结果和用药指征）。
时间至发病（TTO）分析:
为了描述GLP-1RAs与SSIBs发病时间的关系，研究者选择了拟合效果最佳的参数分布模型（包括Weibull、对数正态、伽马和指数分布）。参数分布由尺度参数α和形状参数β表征，其中尺度参数α表示在分布函数中63.2%分位数处不良反应发生的程度。根据形状参数β的值，如果β的95%置信区间（CI）上限小于1，则表明不良反应发生率最初增加，随后降低（早期失效型）；如果β的95% CI下限大于1，则表明不良反应发生率随时间增加（磨损失效型）；如果β的95% CI包含1，则表明在整个暴露期间不良反应发生率保持不变（随机失效型）。
比例失衡分析:
研究通过系统性方法处理混杂因素，以评估GLP-1RAs与SSIBs的关联。首先，将GLP-1RAs与FAERS数据库中其他药物对比，使用文拉法辛作为阳性对照，恩格列净和奥利司他作为阴性对照。研究采用贝叶斯信息分量（IC）计算95%置信区间下限（IC025），这种方法在病例数量有限时比报告比值比更精确。此外，研究通过假阴性分析，将GLP-1RA相关SSIBs的报告数量人为增加100%，以验证结果的稳健性。为减少FAERS数据库的异质性和报告偏差，研究排除了涉及胃肠道事件的报告，并将分析限定于2型糖尿病或减肥的患者，以减轻用药指征偏差。最后，研究通过敏感性分析评估IC025的可靠性，当敏感性大于0.8时，结果被认为可信。
共用药分析:
两名独立药师对纳入的204例病例的联合用药情况进行逐例分析，通过搜索DRUG和THER文件识别联合使用的药物。如有分歧，则引入第三名药师进行最终决策。研究对GLP-1RAs与SSIBs相关病例中使用频率最高的前20种药物进行了共用药分析，并采用Ω收缩法评估药物间相互作用，因为既往研究表明该方法是多种算法中最保守的一种。检测标准为Ω的95% CI下限（Ω025）> 0。
全球因果关系评估:
研究采用改良的Bradford Hill标准评估各种可用证据之间的潜在关系，包括生物学合理性（评估是否存在支持潜在关系的机制）、证据强度（观察到的效应大小）、一致性（不同研究或来源中发现的一致性）、特异性（某些事件是否与特定因素相关）以及与其他类似药物（恩格列净和奥利司他）的比较，以支持最终结论。
统计分析:
研究将报告信号的比例失衡阈值定义为IC025 > 0，药物间相互作用的阳性标准为Ω025 > 0。研究使用R（版本4.3.1）进行绘图、TTO分析以及IC和Ω的计算。
第五段-Results
结果
描述性分析
研究从2018年第一季度至2022年第四季度的FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中，共识别出204例与GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）相关的自杀或自伤行为（SSIBs）报告，涉及司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽和阿必鲁肽。报告年份分布较为均匀，2022年略有上升。大多数报告（54.90%）由医疗专业人员提交，女性报告比例显著高于男性（64.22% vs. 32.84%），且主要集中在18至65岁的成年人中。最常见的用药指征为2型糖尿病（34.80%）和减肥（14.71%）。
时间至发病（TTO）分析
共52例有效病例用于TTO分析。结果显示，与GLP-1RAs相关的SSIBs潜伏期中位数分别为：司美格鲁肽15.5天、利拉鲁肽9.5天、度拉糖肽35.5天、艾塞那肽2.5天。不同药物的潜伏期模型不同，未发现单一机制（如耐受性或累积效应）能够解释GLP-1RAs与SSIBs之间的发病时间关系。
比例失衡分析
所有GLP-1RAs（司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、阿必鲁肽）的IC025值均小于0，表明无报告比例失衡信号。假阴性分析和敏感性分析结果一致，未发现GLP-1RAs与SSIBs之间存在关联。
共用药分析
共用药分析显示，81例患者有抗抑郁药、抗精神病药和苯二氮䓬类药物的使用史，这些药物可能提示患者存在心理健康合并症。Ω收缩法分析未发现GLP-1RAs与神经精神药物之间存在药物间相互作用。
全球因果关系评估
基于改良的Bradford Hill标准，研究未发现GLP-1RAs与SSIBs之间存在因果关联的证据。
5.第六段–结论与启发
结论与启发
结论
本研究通过比例失衡分析探讨了GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）与自杀或自伤行为（SSIBs）之间的潜在关联。研究结果表明，基于临床特征、时间至发病（TTO）、比例失衡分析以及共用药分析，GLP-1RAs与SSIBs之间并无明确的关联信号。然而，与神经精神药物有使用史的患者相比，GLP-1RAs更可能与患者的自身精神状态有关。因此，临床医生需更加关注有神经精神药物使用史患者的用药情况，并对其是否存在SSIBs风险进行更全面的监测。本研究结果对2型糖尿病或肥胖患者的用药安全具有积极影响，有助于维护公共健康并为临床用药决策提供有力支持。
【光速科研启发】
选题：研究探索胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）与自杀或自伤行为（SSIBs）之间的潜在关联，填补了当前研究的空白，对于公共安全和临床用药安全具有重要意义。
统计学：采用贝叶斯信息分量（IC）计算95%置信区间下限（IC025）进行比例失衡分析，评估GLP-1RAs与SSIBs的关联；通过参数分布模型分析时间至发病（TTO），并利用Ω收缩法评估GLP-1RAs与共用药之间的潜在相互作用，确保分析的精确性和可靠性。
数据库：基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，涵盖2018年至2022年的数据，确保样本量大且数据全面。通过对数据的严格清理和标准化处理，提高数据质量，为研究提供坚实基础。
启发：研究提示在临床使用GLP-1RAs时，应重点关注有神经精神药物使用史患者的自杀或自伤风险；通过共用药分析，发现GLP-1RAs与SSIBs的关联可能更多地与患者自身精神状态有关，而非药物直接作用，为临床用药决策提供参考；研究结果支持GLP-1RAs在2型糖尿病或肥胖患者中的安全性，有助于推动其在临床中的更广泛应用。
