3.5 Q2| meta | 成都中医药大学| 癌症患者针灸时间参数与化疗诱导的周围神经病变之间的定量有效性关联

第一段–文章基本信息

文章题目：Exploration of the quantitative-effectiveness association between acupuncture temporal parameters and chemotherapy-induced peripheral neuropathy in cancer patients: a dose-response meta-analysis of randomized controlled trials

中文标题：探讨癌症患者针灸时间参数与化疗诱导的周围神经病变之间的定量有效性关联：随机对照试验的剂量反应荟萃分析

发表杂志：Front Oncol 

影响因子：2区，IF=3.5

发表时间：2025年2月

第二段–本文创新点和科研启发

本文创新点和科研启发

针灸时间参数与CIPN疗效的剂量-反应关系： 本研究通过剂量-反应荟萃分析，首次系统地探讨了针灸时间参数（如针灸频率、疗程和总治疗次数）与化疗诱导周围神经病变（CIPN）疗效之间的定量关系。研究发现，针灸的频率、疗程和总治疗次数与CIPN症状的改善之间存在显著的剂量-反应关系。具体而言，针灸频率越高、疗程越长、总治疗次数越多，CIPN症状的改善越显著。这一发现为针灸治疗CIPN的临床实践提供了重要的量化依据。 

针灸治疗CIPN的临床应用价值： 研究结果表明，针灸作为一种非药物治疗手段，在缓解CIPN症状方面具有显著的疗效，且未发现严重的不良反应。这一发现不仅为癌症患者提供了一种安全、有效的替代治疗选择，还强调了针灸在癌症综合治疗中的重要价值。针灸的这种疗效可能通过调节神经系统的功能、减轻炎症反应和改善局部血液循环来实现，为CIPN的管理提供了新的思路。 

为针灸治疗CIPN的临床实践提供指导： 本研究的结论为针灸治疗CIPN的临床实践提供了具体的指导。研究建议，为了获得最佳的治疗效果，针灸治疗应保持较高的频率（如每周2-3次）、较长的疗程（如8-12周）和足够的总治疗次数（如20-30次）。这些量化建议有助于临床医生在实际操作中更好地设计针灸治疗方案，提高治疗效果，改善患者的生活质量。此外，研究还强调了进一步开展高质量随机对照试验的必要性，以进一步验证针灸治疗CIPN的长期效果和机制。

第三段-Introduction

背景

癌症是全球主要的死亡原因之一，2022年全球估计有近2000万新发癌症病例，预计到2030年癌症相关死亡人数将达到970万。化疗引起的周围神经病变（CIPN）是癌症患者在化疗期间和化疗后常见的不良反应，约30%至60%的患者在神经毒性化疗后会发生CIPN。CIPN的症状包括麻木、刺痛和疼痛，通常表现为“袜子手套”分布，可能需要减少或停止化疗，从而对肿瘤预后产生负面影响。目前，美国临床肿瘤学会（ASCO）尚未推荐用于预防CIPN的药物，而度洛西汀是唯一被证明对治疗疼痛性CIPN有效的药物。针灸作为一种传统医学疗法，已被一些系统评价证实对缓解CIPN疼痛和改善生活质量有效，但其治疗频率和持续时间对CIPN结果的具体影响尚未明确。本研究通过荟萃分析，使用稳健的误差元回归模型（REMR），旨在评估针灸在缓解CIPN患者疼痛症状和改善生活质量方面的有效性，并探讨针灸时间参数与CIPN临床疗效之间的剂量反应关系，以期为针灸治疗CIPN提供高质量的证据并确定最佳治疗方案。

第四段-Methods

方法

协议和注册

该荟萃分析已在PROSPERO平台上注册（编号：CRD42022357209），并按照系统评价和荟萃分析清单的首选报告项目进行。

资格标准和排除标准

研究类型

所有英语RCT均被认为符合纳入标准，无论地域或出版状态如何。在随机交叉试验的情况下，分析中仅包括第一个治疗期。排除标准适用于非随机临床研究、半随机对照试验、整群随机对照试验、病例报告和数据不可用的研究。 

参与者类型

符合条件的试验包括那些招募被诊断患有任何形式癌症的成年人，这些人正在接受化疗，使用已知具有周围神经毒性的药物，并表现出提示周围神经损伤的症状。 

干预类型

考虑针灸疗法，包括手法针灸（MA）加常规护理（UC），电针（EA）加UC

比较器的类型

对照干预包括常规治疗、常规护理（UC）、假针灸（SA）和等待名单（WL）组。

结局测量的类型

如果研究测量了至少一项相关结局，则纳入研究。主要结局是疼痛评分，使用简短疼痛量表（BPI）、视觉模拟量表（VAS）、神经性疼痛量表（NPS）等工具评估疼痛，特别是针对神经痛。次要结局包括癌症治疗功能评估/妇科肿瘤组-神经毒性（FACT/GOG-Ntx）和当前的EORTC建议。结局计算为治疗后和治疗前值的绝对差值（平均值±标准差）。

检索策略

系统检索了从建库到2024年8月的六个数据库——PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane对照试验中心注册库、WHO ICTRP、ChiCTR，以查找相关的RCT。使用“化疗引起的周围神经病变”、“CIPN”、“针灸”、“手针灸”、“电针”、“随机对照试验”和“RCT”等关键词进行检索。两名评价员通过检查标题和摘要独立筛选文献，然后对可能符合条件的研究进行全文评价，以确定纳入荟萃分析。

研究选择和数据提取

资料提取由两名评价员独立进行，分歧通过讨论解决。TH和QL独立筛选标题、摘要和关键词，以识别重复的试验并排除明显不合格的研究。然后检查研究的全文以确认符合纳入标准。关于研究合格性的任何分歧均由第三位评价员裁决。

质量评估和数据分析

使用Cochrane偏倚风险（ROB）工具2。该工具包括七个部分（随机化过程、与预期干预措施的偏差、结果数据缺失、结果测量、报告结果的选择、总体偏倚），并将方法质量分为不清楚、低或高。咨询了第三方（MSS或FRL）以协助最终决策过程。

统计分析

利用REMR方法评估REMR分析，以研究各种时间因素的潜在影响。观察到会话次数、持续时间、频率和结果之间存在非线性关系。这种现象可能归因于不同的分析模型。在临床实践中，针灸的疗效与“剂量”的积累密切相关，剂量-反应关系不遵循简单的线性模式。因此，非线性模型可能更适合描述这种关系。使用Stata 18.0软件，纳入随机效应来解释研究之间的异质性。对针灸治疗参数进行了标准化，例如疗程次数、频率和持续时间，以及结局测量疼痛评分，以确保研究之间的可比性。 为了确定潜在的剂量反应关系并解释研究之间的变异性，应用了显著性阈值为P < 0.05的随机效应模型。通过采用受限三次样条模型来解决潜在的非线性关系，该模型在剂量分布的第25个和第75个百分位数。使用Akaike信息标准（AIC）和贝叶斯信息标准（BIC）评估模型拟合，并通过目视检查剂量-反应曲线。这些步骤建立了一个全面的框架，用于分析CIPN患者针灸治疗参数和结果之间的剂量反应关系。 为了评估和可视化偏倚风险，使用了R 4.3.1软件和“robvis”软件包。使用“meta”包进行meta分析和亚组分析，该包采用随机效应模型（DerSimonian-Laird方法）和I²统计来量化异质性。’forestplot’包用于生成森林图。敏感性分析由I² ≥ 50%或Cochran Q检验p < 0.05定义，使用留一法进行，以评估每项研究对整体效应量和异质性的影响。 在治疗效果分析中，通过计算干预组和对照组之间平均值和标准差的差异来确定效应大小。根据以下标准解释这些效应量：小效应量（0.2）、中等效应量（0.5）、大效应量（0.8）和非常大的效应量（1.2）。Hedges的g用于连续性结局，尤其是在样本量较小的研究中，其中95%置信区间（CI）确定统计显著性。使用Cochran的Q检验（p < 0.05）和I²统计评估异质性，归类为不重要（<40%）、中度（30%-60%）、大量（50%-90%）或相当（>75%）。在荟萃分析不可行的情况下，进行叙述性综合。

第五段-Results

结果

符合条件的研究的选择

在初步检索过程之后，我们从这些数据库中确定了 462 项可能相关的研究。在排除了 276 篇重复项后，我们进一步排除了 35 篇基础研究文章、68 篇综述或方案、21 篇不涉及癌症患者的文章以及其他不相关的研究。结果，保留了 15 篇文章。经过全文评估，由于数据错误和数据缺失，4 篇文章被排除。最终，11 项 RCT 被纳入本系统综述图 1.

纳入研究的特点

所有纳入的文章均为英文，表1介绍了纳入的11项研究的基本特征。这些研究包括四篇三臂试验、一篇四臂试验和六篇双臂试验。研究分别在美国（4项）、中国（3项）、英国（1项）、巴西（1项）、德国（1项）和以色列（1项）进行。样本量从15到69名参与者不等，平均样本量为57人，参与者年龄从41岁到64岁不等。所有研究均提供了有关穴位的详细信息。干预措施包括手动针灸和电针，对照组包括常规护理和假针灸。针灸的保留时间一般在15到30分钟之间。针灸频率各不相同：3项研究每周应用一次，1项研究每周1.5次（12周内18次），2项研究每周1.25次（8周内10次），3项研究每周两次，2项研究每周应用3次。治疗持续时间为3至12周，最长随访时间为20周。针灸总次数从8次到18次不等。

纳入的RCTs的偏倚风险

Cochrane ROB 2工具用于评估纳入的11项试验的质量。总体偏倚风险表示在图2A和图2B中。为了降低偏倚风险，1项RCT使用随机数字表报告，而10项RCT生成了随机化列表。在分配隐藏方面，6项试验报告了分配隐藏，并被认为具有低偏倚风险。5项试验未描述分配方法。2项试验描述了对受试者实施盲法的方法，4项研究描述了针灸师的盲法，7项研究描述了结局评估者的盲法。其余研究被认为存在不明确的偏倚风险。所有研究都提供了相关的方案，并被认为在选择性结局报告和其他偏倚方面具有低偏倚风险。

结果

结局的Meta分析 

疼痛评分： 10 项研究以这种方式进行评估，包括 686 例患者。结果表明研究之间存在相当大的异质性，因此使用随机效应模型进行统计分析。针灸可有效缓解 CIPN 患者的疼痛。如图所示，实验组和对照组之间存在显著差异 [SMD = -1.23,95% CI = （-2.22，-0.24）;p < 0.01;I² = 95%]。 在疼痛结局的敏感性分析中，确认了高异质性 （I² = 95%）。对单个研究的序贯排除显示对整体效应量和异质性的影响最小。异质性略微降低至 I²= 91%，合并效应量调整为 SMD = -0.84 （95% CI： -1.53 至 -0.14）。总体而言，在整个留一法分析中，效应量保持统计学意义 （P < 0.05），表明研究结果的稳健性 （图 3).

FACT/GOG-Ntx：共有 6 项研究，包括 368 名患者，进行了评估，结果显示与对照组相比，针灸有益 [SMD = 0.95,95% CI = （0.02,1.88）;P < 0.01]图 4.

在 FACT/GOG-Ntx 结局的敏感性分析中，证实了高异质性 （I² = 93%）。对单个研究的连续排除显示，在删除一项存在一些质量问题的研究，将异质性降低到 I² = 61%，并将合并效应量从 SMD = 0.95,95% CI = （0.02,1.88） 略微改变为 SMD = 0.49,95% CI = （0.05,0.92）。这表明，虽然排除这项研究降低了异质性，但总体效应量仍然具有统计学意义，表明研究结果的稳健性。 EORTC QLQ-C30 在四项研究中报道，包括 276 名患者。随机效应模型分析显示，与对照组相比，针灸显著增加了 CNPI 患者的 EORTC QLQ-C30 （SMD = 0.36,95% CI = 0.03,0.68;P = 0.14;I² = 46%）。进一步的敏感性分析证明了稳健性图 5.

敏感性分析

在EORTC QLQ-C30结局的敏感性分析中，观察到显著的异质性（I² = 95%）。依次排除单个研究显示，在删除一项小样本研究后，异质性显著降低至I² = 0%。这种调整导致合并效应量从SMD = 0.36，95% CI = （0.03，0.68）变为SMD = 0.47，95% CI = （0.21，0.73）。这些发现表明，这项特定研究对整体异质性有很大贡献。然而，即使在排除后，该干预对生活质量的影响仍然具有统计学意义，强调了总体结果的稳健性。

亚组荟萃分析

亚组分析侧重于与疼痛变化和FACT/GOG-Ntx结局相关的研究。结果表明，在疼痛指标方面，手法针灸显示出显著改善（SMD = -1.46, 95% CI = （-2.66，-0.27）; P < 0.01; I² = 96%）。针灸治疗的持续时间，无论是数周>8周（SMD = -2.33, 95% CI = （-4.46，-0.19）; P < 0.01; I² = 98%）或≤8周（SMD = -0.47, 95% CI = （-0.84，-0.09）; P = 0.02; I² = 61%），均表现出统计学意义。在对照组中，无论是仅接受常规护理的患者（SMD = -1.55, 95% CI = （-2.92，-0.18）; P < 0.01; I² = 97%）或等待名单上的患者（SMD = -0.99, 95% CI = （-1.65，-0.03）），治疗组与他们相比显示出统计学差异。此外，样本量较大的研究（超过15名患者）也显示与治疗效果有统计学意义的关联（SMD = -1.46, 95% CI = （-2.65，-0.27）; I² = 96%; P < 0.01）。然而，当实验组使用电针，或对照组使用假针灸，或样本量为≤15时，未观察到统计学上显著的关联(表2)。

剂量反应荟萃分析

 该研究利用 REMR 方法确定了针灸时间参数（治疗持续时间、频率和疗程）与 CIPN 患者疼痛结果之间的非线性定量有效性关系。 针灸持续时间（周）：在一定治疗持续时间内，持续时间与疼痛程度呈负相关，疼痛评分持续下降，形成 L 形。在基线 （0 周），疼痛评分为 4.80 （95% CI： 3.03–6.57）。随着治疗持续时间的增加，疼痛评分逐渐下降，6 周时大幅下降至 2.95 （95% CI： 1.13–4.76）。随后，疼痛评分的降低趋于稳定，从 8 周时的 2.67 （95% CI： 0.95-4.38） 到 20 周时的 2.37 （95% CI： 1.75-2.99），表明疼痛缓解效果达到了稳定的水平图 6.

针灸次数（次）：根据数据，随着针灸次数的增加，疼痛评分呈 V 形趋势。最初，疼痛评分为 4.82 （95% CI： 3.04–6.60）。随着疗程的增加，疼痛评分逐渐降低，在较低剂量（4 到 8 次疗程之间）明显下降，接近于零。然而，在此会话中，从 4 个会话 1.11（95% CI：-3.54–5.77）到 12 个会话：0.97（95% CI：-2.53–4.46）。在较高剂量（16 至 18 次之间）时，疼痛评分开始上升，达到 2.29（95% CI：0.93-3.64）和 2.95（95% CI：2.29-3.61），置信区间完全高于零。这表明这些剂量具有统计学意义的疼痛缓解效果。因此，虽然低至中等剂量的针灸显示出疼痛评分的下降趋势，但这种影响没有统计学意义;在较高剂量下，疼痛缓解效果稳定并变得具有统计学意义图 7.

针灸频率（每周次数）：该图表显示，随着针灸频率的增加，疼痛评分呈明显的下降趋势，呈现出倒 V 形趋势。在基线时，疼痛评分相对较高，为 4.81 （95% CI： 3.02-6.61）。随着每周频率逐渐增加到每周 1 次和 1.5 次，疼痛评分稳步下降至 4.46 （95% CI： 3.73-5.19） 和 3.13 （95% CI： 2.90-3.36），表明频率与疼痛程度呈负相关。在较高的频率下，例如 2 和 3，疼痛评分显着下降至 1.44 （95% CI： 0.52-2.36）。随后，疼痛评分进一步下降至 -2.06 （95% CI： -5.03–0.90），表明疼痛明显缓解，尽管最初的结果不显著图 8.

整合结果。基于时间参数的纵向分析，本研究显示针灸治疗持续时间超过 8 周，达到最小临床重要差异 （MCID）。在治疗的前 6-8 周内，疼痛评分显着降低，到第 6 周下降到 2.95 （95% CI： 1.13-4.76），并在第 8 周进一步下降到 MCID 2.67 （95% CI： 0.95-4.38），进一步延长治疗的额外益处最小。此外，当总疗程达到 16-18 次时，疼痛缓解效果变得显着，第 16 次评分为 2.29 （95% CI： 0.93-3.64），被认为是最佳治疗剂量，然后略微增加至 2.95 （95% CI： 2.29-3.61） 在第 18 次。每周两次的频率也显着增强了疼痛缓解，评分降至 1.44 （95% CI： 0.52-2.36）。该治疗计划可在合理的时间范围内实现最佳疼痛缓解。 不良事件：一项试验报告了轻微事件，而其他不良反应包括针灸针撤出后不适、轻微肿胀和瘀伤。4 次试验未报告不良事件，一项试验未提及任何不良事件。

第六段–结论

结论

总之，这项荟萃分析表明，针灸在减轻 CIPN 患者的疼痛和改善生活质量方面具有巨大潜力。该研究确定了时间-剂量-反应关系，表明可以通过 MCID 实现疼痛缓解，治疗时间超过 8 周，频率为每周两次。这种非线性关系强调了个体化针灸方案对 CIPN 的重要性，为临床治疗方案提供了有价值的指导。然而，由于研究质量的限制，需要进一步的高质量研究和大规模多中心临床试验来证实这些发现并验证针灸的疗效。