5.7 Q1 | 四川大学FAERS发文 | 他汀类药物使用与免疫检查点抑制剂治疗患者免疫相关不良事件之间的关联
1.第一段–文章基本信息
文章题目：Association between statin use and immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitors: analysis of the FAERS database
中文标题：他汀类药物使用与免疫检查点抑制剂治疗患者免疫相关不良事件之间的关联：FAERS 数据库分析
发表杂志：Frontiers in Immunology
影响因子：1区，IF=5.7
发表时间：2024年10月
2.第二段–研究思路
本研究思路
本文的研究思路如下：首先，研究背景指出免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中的重要性，但其可能引发免疫相关不良事件（irAEs）。同时，许多癌症患者因心血管疾病需服用他汀类药物，但目前尚不清楚他汀类药物是否会增加irAEs的风险。接着，研究目的明确为探究他汀类药物使用是否会增加接受ICI治疗患者的irAEs风险。研究方法主要是利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库的数据，采用多变量逻辑回归分析作为主要分析方法，并使用Benjamini-Hochberg程序校正多重假设检验。最后，研究结果显示，在接受ICI治疗的145214名患者中，使用他汀类药物的患者（9339名）发生irAEs的风险显著增加，且在肺癌、胰腺癌和肾癌患者中风险增加更为显著，这一关联在不同ICI治疗中均保持一致。
3.第三段-Introdction
背景
近期肿瘤学领域的进展以免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为标志，这些药物通过靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）来增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而改变了黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌等多种恶性肿瘤的治疗方式。然而，ICIs通过系统性激活免疫系统可能会引发影响多个器官（如皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统和呼吸道）的免疫相关不良事件（irAEs），这些事件的发病机制尚未完全明确。此外，约47%的癌症患者存在合并症，尤其是心血管疾病，而他汀类药物常用于治疗高胆固醇血症等心血管疾病。尽管已有研究探讨他汀类药物对ICIs疗效的潜在影响，但关于他汀类药物与irAEs风险之间关系的研究仍然较少。因此，本研究旨在利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，探索他汀类药物使用与接受ICIs治疗患者irAEs风险之间的关系。
4.第四段-Methods
方法
数据来源：
本研究使用了美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库的信息。该数据库是一个由FDA管理的开放性资源，记录了药物上市后的不良反应数据。FAERS是FDA用于监测药品和生物制品上市后安全性的关键组成部分。
数据获取与筛选：
在本回顾性分析中，我们从FAERS数据库中检索了涉及免疫检查点抑制剂（ICIs）的不良事件（AEs）记录。数据集涵盖了从每种药物获得FDA批准之日起至2023年12月30日的所有记录。本研究涉及的ICIs包括PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）、PD-L1抑制剂（如度伐利尤单抗和阿特珠单抗）、CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）、LAG-3抑制剂（如纳武利尤单抗/雷莫芦单抗双特异性抗体）等。治疗方案根据其组成分为单药治疗和联合治疗（如双免疫治疗或化疗联合免疫治疗）。如果患者在治疗期间使用了任何他汀类药物（如阿托伐他汀、辛伐他汀、罗伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀），则被归类为他汀类药物使用者。irAEs的识别基于同行评审指南中的术语，受影响的患者被归类到irAE组。不良事件的分类基于《药物监管活动医学词典》（MedDRA）中列出的主要系统器官类别。详细的研究流程如图1所示。
统计分析：
为了评估他汀类药物使用与irAEs之间的关联，我们采用多变量逻辑回归分析，并调整了潜在混杂因素（如年龄、性别、具体ICI类型和治疗方案）。为了控制多重比较带来的假发现风险，我们使用R软件“stats”包中的“p.adjust”函数，采用Benjamini-Hochberg方法进行校正。分析采用双侧检验，统计显著性阈值设定为校正后的假发现率（FDR）p值小于0.05。信息处理和分析使用R软件4.3.3版本进行。分析分层包括肿瘤类型、不良反应类型和器官特异性irAEs，以深入探讨不同他汀类药物和不同ICI类别之间的潜在差异效应。这种分层方法有助于全面评估他汀类药物与ICIs之间的相互作用，增强我们对它们在肿瘤学背景下对患者结果的潜在不同影响的理解。
第五段-Results
结果
初始患者特征
本研究纳入了145,214名接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者，其中9,339名（6.4%）报告使用他汀类药物。他汀类药物使用者中男性占69.3%，女性占30.4%，中位年龄为69.2岁，高于非使用者的64.0岁。他汀类药物使用者中，30.7%年龄在18-65岁之间，46.1%在65-75岁之间，23.2%超过75岁。最常见的治疗策略是使用PD-1抑制剂，其次是PD-L1阻断剂和CTLA-4阻断抗体。不良事件报告最多的国家是美国和日本，这可能反映了这些国家的报告率较高或ICIs的使用更为广泛。
他汀类药物使用与接受ICI治疗的肿瘤患者的irAEs之间的关联
本研究发现，在接受ICI治疗的患者中，他汀类药物使用者发生irAEs的风险显著增加，校正后的比值比（OR）为1.199（95%置信区间[CI]：1.141-1.261；校正后的假发现率[FDR] p < 0.001）。在24种不同癌症类型中，肺癌、胰腺癌和肾癌患者的irAEs风险增加尤为显著，OR分别为1.29（95% CI：1.172-1.419；FDR p < 0.001）、3.685（95% CI：2.71-5.012；FDR p < 0.001）和1.229（95% CI：1.073-1.409；FDR p = 0.024）。即使排除肺癌患者后，他汀类药物使用者的irAEs风险仍然显著增加（OR = 1.183，95% CI：1.115-1.255；FDR p < 0.001），表明这种风险增加并非仅由肺癌患者群体驱动。
进一步分析特定irAEs，发现他汀类药物使用者的贫血（OR 1.394）、关节痛（OR 1.333）、结肠炎（OR 1.426）、肺炎（OR 1.292）、多发性神经病（OR 1.728）、瘙痒（OR 1.343）和血小板减少症（OR 1.308）的风险显著增加，而Stevens-Johnson综合征和甲状腺炎的风险则较低。按系统器官分类分析显示，他汀类药物使用者在血液和淋巴系统、胃肠道系统、肌肉骨骼和结缔组织、神经系统以及呼吸系统等系统的irAEs风险显著增加。
不同他汀类药物与irAEs的关联
研究纳入了七种常用他汀类药物，发现阿托伐他汀（OR 1.139）、罗伐他汀（OR 1.344）和辛伐他汀（OR 1.272）与irAEs风险增加相关，而氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和普伐他汀未显示出显著关联。倾向评分匹配后，普伐他汀显示出降低irAEs风险的趋势。此外，亲水性他汀类药物（如普伐他汀和罗伐他汀）和脂溶性他汀类药物均与irAEs风险增加相关。
他汀类药物使用与不同ICI方案的irAEs之间的关联
研究还评估了他汀类药物使用与不同ICI治疗方案（如PD-1、PD-L1和CTLA-4阻断剂）之间的关联。在接受PD-1阻断治疗的患者中，他汀类药物使用者的irAEs风险显著增加（OR 1.22），特别是在肺癌患者中。在接受PD-L1阻断治疗的患者中，他汀类药物使用者的irAEs风险也显著增加（OR 1.298），尤其是在胰腺癌患者中。在接受CTLA-4阻断治疗的患者中，他汀类药物使用者的irAEs风险总体无显著增加，但在胰腺癌患者中风险显著增加。
5.第六段–结论与启发
结论与启发
结论
在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者中，使用他汀类药物与irAEs风险增加相关，这强调了在这一人群中需要谨慎管理他汀类药物的使用。这种关联表明他汀类药物与免疫系统之间可能存在复杂的相互作用，进一步凸显了在制定治疗策略时需要综合考虑心血管和肿瘤学因素的重要性。未来需要进一步研究这些潜在的机制，以优化接受ICI治疗患者的他汀类药物选择。
【光速科研启发】
选题：研究聚焦他汀类药物使用与接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的癌症患者发生免疫相关不良事件（irAEs）的风险关系，填补了这一领域研究的空白，对于优化肿瘤患者的临床治疗策略和管理具有重要的临床和实践意义。
统计学：采用多变量逻辑回归模型分析他汀类药物使用与irAEs风险之间的关联，并通过Benjamini-Hochberg程序校正多重假设检验，降低假发现率。此外，通过倾向评分匹配进一步验证不同他汀类药物与irAEs风险的关系，确保结果的稳健性。
数据库：利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，该数据库涵盖了广泛的药物不良反应数据，具有样本量大、数据丰富等优点。通过严格的数据筛选和处理，确保了研究结果的可靠性和代表性。
启发：研究提示在临床实践中，对于接受ICIs治疗的癌症患者，应谨慎评估他汀类药物的使用，以避免潜在的irAEs风险增加。通过分层分析发现，不同癌症类型（如肺癌、胰腺癌和肾癌）以及不同ICI治疗方案中他汀类药物的影响存在差异，为个性化治疗策略提供了依据。此外，研究结果强调了在肿瘤治疗中综合考虑心血管疾病管理的重要性，为未来的研究和临床实践提供了新的方向。
END
