3.5 Q2 | meta | 南开大学| 帕博利珠单抗在晚期子宫内膜癌患者中的疗效和安全性：系统评价和荟萃分析
第一段–文章基本信息
文章题目：Efficacy and safety of pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis
中文标题：帕博利珠单抗在晚期子宫内膜癌患者中的疗效和安全性：系统评价和荟萃分析
发表杂志：Front Oncol
影响因子：2区，IF=3.5
发表时间：2025年2月
第二段–本文创新点和科研启发
本文创新点和科研启发
全面的临床数据整合：通过系统综述和荟萃分析，整合了多项临床试验的数据，克服了单个研究样本量小、结果不一致的局限性，为评估pembrolizumab在晚期子宫内膜癌中的疗效和安全性提供了更全面、更可靠的依据。
明确的疗效评估： 研究聚焦于pembrolizumab在晚期子宫内膜癌中的应用，特别是针对微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）亚型患者，明确了其在延长生存、改善疾病控制率等方面的疗效，为临床治疗提供了明确的指导。
安全性分析：对pembrolizumab的安全性进行了详细分析，总结了其在治疗过程中可能出现的不良事件及其管理方法，为临床医生在使用该药物时提供了重要的参考，有助于优化治疗方案，提高患者的生活质量。
第三段-Introduction
背景
子宫内膜癌（EC）是全球第二大常见妇科恶性肿瘤，发病率不断上升，预计到2040年将成为女性癌症相关死亡的第三大原因。早期患者预后良好，但晚期或复发性患者预后较差，5年生存率低。传统治疗包括铂类化疗和激素治疗，而免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为复发性和转移性EC带来了重大进展。由于EC的组织学、分子学和临床特征复杂，治疗选择较为困难。癌症基因组图谱（TCGA）将EC分为不同亚组，其中微卫星不稳定性高（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）状态与ICI单药治疗的疗效密切相关。本综述通过分析临床试验数据，评估了pembrolizumab治疗EC的疗效和安全性。
第四段-Methods
方法
文献检索
根据系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南中的原则，我们进行了荟萃分析。同时，这项研究也被登记在PROSPERO数据库中（注册号：CRD42024522789）。使用PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science等4个数据库检索了2013年7月至2023年7月的文献。使用MeSH术语检索数据库并使用以下关键字进行搜索：（“pembrolizumab” OR “SCH-900475” OR “lambrolizumab” OR “MK-3475” OR “Keytruda” AND （“子宫内膜癌” OR “子宫内膜癌” OR “子宫内膜癌” OR “子宫内膜肿瘤”）。
确定符合条件的研究
纳入标准如下：（1）涉及被诊断患有晚期子宫内膜恶性肿瘤的成年受试者的研究；（2）评估pembrolizumab作为独立治疗或与其他治疗药物联合使用的试验；（3）报告相关临床结局的研究，例如所用的特定药物、生存结局[无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）]、肿瘤反应率[客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）]，以及严重不良事件（AEs）的发生率（3级、4级或5级毒性）。以下类型的出版物被排除在分析之外：综述文章、评论、观点文章、个别病例报告、科学会议摘要、专注于儿科人群的研究、未发表的手稿和非英语撰写的研究文章。
数据提取
从纳入的研究中提取药物名称、人群、PFS、OS、ORR、CR、3级或4级AE和5级AE等数据。对纳入的文章进行了初步的有效性和相关性分析。最初，根据标题和摘要确定了相关研究，并排除了不相关的研究。随后，对符合纳入标准的选定研究进行全文分析，然后进行资料提取。此外，两位评价员独立检查了所有纳入研究的参考文献，以确定其他相关文章。如果在文献检索过程中出现差异，评价员会进行讨论以达成共同协议。
质量评估
使用Cochrane偏倚风险工具评估RCT的偏倚风险，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估所选研究的方法学质量，分数从7到9不等表示高质量的研究。对于单臂研究，乔安娜布里格斯研究所（JBI）的严格评估清单用于确定质量。在RCT中，检查了各个领域的偏倚风险，包括受试者选择、干预实施、结局检测、受试者流失、报告和其他潜在的偏倚来源。每个领域都被归类为具有“low risk”，“high risk”或“unclear risk”的偏倚风险。关于回顾性研究，0-4、5-7和8-9的NOS评分被认为分别表示低、中等和高质量，对应于高、中和低偏倚风险。两名独立评价员进行了质量评估，并确定了每项纳入研究的证据水平，任何分歧都通过讨论解决，直到达成共识。
统计分析
使用Review Manager 5.4（Cochrane Collaboration，Oxford，UK）进行RCT和队列研究的数据提取和森林图创建，而使用STATA（版本17，College Station，TX，USA）分析单臂研究。分别使用风险比（HRs）和ORs评估连续变量和二分类变量，所有效应估计报告了95% CI。使用Cochrane的Q统计量和I平方（I²）统计量。显著异质性定义为Cochrane Q检验p值<0.05或I²>50%，在这种情况下，采用随机效应模型计算合并的HR或OR；否则，使用固定效应模型。为了评估显著异质性对综合效应估计的影响，进行了单因素敏感性分析。Egger回归检验在STATA（版本17，College Station，TX，USA）中用于评估发表偏倚，p<0.05表示具有统计学意义的偏倚。考虑到pembrolizumab的疗效可能受到联合或辅助治疗方案的影响，本研究进行了基于联合治疗方案的亚组分析，探讨不同联合治疗方案下pembrolizumab的疗效是否存在差异，是否会导致异质性。
第五段-Results
结果
文献检索和研究特征
系统检索和选择过程如图 1.从 PubMed （n = 191）、Embase 检索到 1,454 篇文章 （n = 880）、Web of Science （n = 320） 和 Cochrane （n = 63）。删除重复项后，还剩下 988 篇文章。最后，排除了 283 项研究，留下 8 篇全文文章，涉及 2,742 名患者进行荟萃分析。2 项是前瞻性随机研究，5 项是单臂研究，1 项是回顾性队列研究。在两项前瞻性随机研究中，错配修复熟练 （pMMR） 人群被定义为 a 组，总人群在 Makker 等人的研究中被定义为 b 组。在 Eskander 等人的研究中，pMMR 群体定义为 a 组，dMMR 群体定义为 b 组。
基于 PFS 的 pembrolizumab 在 EC 中的疗效
两项 RCT表明，与对照组相比，帕博利珠单抗将晚期 EC 患者的疾病进展风险降低了 47% [HR： 0.53;95% 置信区间 （CI）： 0.44， 0.63;p< 0.00001]，尽管研究之间存在相当大的异质性 （I² = 61%，p = 0.05） （ 2A).基于治疗方案的亚组分析显示，帕博利珠单抗联合化疗的进展率低于帕博利珠单抗联合伦伐替尼 [（HR： 0.41;95% CI： 0.23， 0.74） vs. （HR： 0.58;95% CI： 0.51， 0.65）]。治疗方法的差异可以解释观察到的异质性.隐含的漏斗图和 Egger 检验表明低发表偏倚风险 （p = 0.147）.来自五项单臂研究估计中位PFS为7.03个月（95% CI：1.94,12.12），研究之间存在异质性（I²=95.7%，p=0.000）（3A).
基于 OS 的 pembrolizumab 在 EC 中的疗效
一项 RCT 研究评估 OS 根据 1,524 名晚期 EC 患者的 MMR 状态分为两组：错配 pMMR （a 组） 和总人群 （b 组）。该试验表明，与常规化疗相比，帕博利珠单抗联合乐伐替尼显著降低了 EC 患者的死亡风险（HR：0.67; 95% CI：0.59, 0.76; p < 0.00001）（图 2B），在亚组之间没有观察到异质性（I² = 0%，p = 0.56）。漏斗图显示无发表偏倚。
基于 ORR、CR 和 PR 的 pembrolizumab 在 EC 中的疗效
两项临床研究涉及 1,637 名晚期 EC 患者，结果表明，与对照组相比，帕博利珠单抗作为单一疗法或与 lenvatinib 联合治疗均实现了显著更高的 ORR（OR：3.61; 95% CI：2.12, 6.13; p < 0.00001）（图 2C）。漏斗图和 Egger 检验无统计学意义（p = 0.161）。从 5 项单臂试验估计总体 ORR 为 46%（95% CI：0.28, 0.65），尽管研究之间存在异质性（I² = 91.4%，p = 0.000）（图 3B）。与对照组相比，接受帕博利珠单抗治疗或联合伦伐替尼治疗的患者的合并 CR 率显著更高（OR：2.7; 95% CI：1.59, 4.57; p < 0.05），未观察到异质性（I² = 0%，p = 0.64）（图 2D）。纳入的单臂研究表明，接受 pembrolizumab 治疗的晚期 EC 患者的 CR 率为 8%（95% CI：0.02, 0.12; p < 0.05）和 4% 的 PR 率（95% CI：0.22, 0.57; p < 0.05）（图 3C、D）。
pembrolizumab 在 EC 中的安全性
两项随机对照试验，一项比较了帕博利珠单抗联合化疗与化疗联合安慰剂，另一项比较帕博利珠单抗和乐伐替尼与化疗，进行 meta 分析。治疗相关 AE 的发生率未发现统计学显著差异（OR：2.06; 95% CI：0.75, 5.63; p = 0.16），尽管研究之间存在很大异质性（I² = 78%，p = 0.01）（图 2E）。两组之间 ≥5 级 AE 的发生率无显著差异（OR：1.28; 95% CI：0.74, 2.21; p = 0.38）（图 2G）。然而，与对照组相比，接受 pembrolizumab 治疗的患者更频繁地出现 3 级或 4 级 AE（OR：2.23; 95% CI：1.23, 4.04; p = 0.008），具有相当大的异质性（I² = 85%，p = 0.001）（图 2F）。基于给药方法的亚组分析表明，给药方案的差异可以解释观察到的异质性。漏斗图的视觉评估和 Egger 的测试结果未表明任何选择偏倚（p > 0.05）。来自五项评估 pembrolizumab 估计 AE 发生率为 86%（95% CI：0.68, 0.98），研究之间存在很大异质性（I² = 92%，p = 0.00）（图 3E）。3 级或 4 级治疗相关 AE 的估计发生率为 43%（95% CI：0.06, 0.86），具有显著异质性（I² = 98.27%，p = 0.00）（图 3F）。
敏感性分析
敏感性分析表明，在排除 PFS、ORR、AE 或 3 级或 4 级 AE 的任何单独研究后，新的联合 HR 或 OR 保持不变，表明结果稳定（图 4）。在 5 级 AE 分析中，不包括 Eskander 等人 b 组数据将结果从统计显著性更改为不显著性，表明结果不稳定。因此，不能得出 pembrolizumab 的组合不会增加 EC 患者 5 级 AE 的发生率的结论。然而，不包括 Eskander 等人报告的 b 组数据将 PFS 的异质性从 71% 降低到 0%。同样，排除 Kelkar 等人将 ORR 异质性从 71% 降低到 0%。此外，不包括 Makker 等人报告的数据将 AE 的异质性从 78% 降低到 0%，将 3 级 AE 的异质性从 85% 降低到 0%，表明排除的研究占了大部分异质性。 —
第六段–结论
结论
帕博利珠单抗单药或联合治疗可显著提高复发性或晚期 EC 的生存率，并且毒性可控，尽管治疗相关 AE 的发生率相对较高。
