5.7 Q1|陆军军医大学FAERS发文 | Nivolumab 的真实世界安全性
1.第一段–文章基本信息
文章题目：The real-world safety of Nivolumab: a pharmacovigilance analysis based on the FDA adverse event reporting system
中文标题：Nivolumab 的真实世界安全性：基于 FDA 不良事件报告系统的药物警戒分析
发表杂志：Frontiers in Immunology
影响因子：1区，IF= 5.7
发表时间：2025年5月
2.第二段–研究思路
本研究思路
本文通过分析美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库中的数据，对纳武利尤单抗（Nivolumab）在真实世界中的安全性进行了研究。研究收集了从2014年第四季度到2024年第二季度的不良事件报告，采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、多项目伽马泊松收缩（MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）四种药物警戒方法进行信号检测，以评估纳武利尤单抗与不良事件的关联性。此外，研究还利用Weibull分布模型分析了不良事件的发生时间模式。研究结果揭示了纳武利尤单抗的常见不良事件，如疲劳、呼吸困难等，并发现了未被说明书列出的潜在安全性信号，如恶性肿瘤进展、体重减轻、败血症、心肌炎、脑炎和低血压。这些发现强调了持续进行药物上市后监测的重要性，并为未来研究提供了方向。
3.第三段-Introdction
背景
纳武利尤单抗是一种针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的人类单克隆抗体，作为癌症免疫治疗的突破性药物，其通过阻断PD-1与其配体的结合，释放免疫抑制，发挥抗肿瘤效果。纳武利尤单抗自2014年获FDA批准用于治疗不可切除或转移性恶性黑色素瘤（MM），2015年又获批用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。MM是一种起源于黑色素细胞的致命性皮肤癌，而NSCLC则是全球癌症相关死亡的主要原因。纳武利尤单抗在临床应用中展现出显著的生存获益，但其在真实世界中的安全性仍需进一步评估，以指导临床合理使用。
4.第四段-Methods
方法
数据来源与处理：
本研究从FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中收集纳武利尤单抗的不良事件报告，涵盖2014年第四季度至2024年第二季度的数据。仅纳入纳武利尤单抗被指定为主要怀疑药物的报告。数据提取和清理使用R软件（版本4.4.1）完成。初始数据库包含15,942,054份报告，根据FDA指导原则排除2,204,454份重复条目。提取关键字段，包括PRIMARYID、CASEID和FDA_DT，并对数据进行排序。对于共享相同CASEID的报告，仅保留FDA_DT最近的条目；如果CASEID和FDA_DT相同，则选择PRIMARYID最高的记录。不良事件（AE）根据医学监管活动词典（MedDRA，版本27.0）的首选术语（PT）和系统器官分类（SOC）进行分类。图1展示了从FAERS数据库中识别纳武利尤单抗相关不良事件的流程图。
数据分析：
在本研究中，我们采用多种药物警戒方法，包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、多项目伽马泊松收缩（MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN），以评估纳武利尤单抗与不良事件（AEs）之间的显著关联。任何在这些方法中至少有一种超过阳性阈值的不良事件均被识别为潜在信号。补充表S1提供了详细的2×2列联表，补充表S2提供了四种主要信号检测算法的具体参数。此外，应用Weibull分布建模分析不良事件的发病时间。
5.第五段-Results
结果
不良事件及人群的基本特征
本研究共纳入64,627份与纳武利尤单抗相关的不良事件报告（见表1）。报告者中男性占比显著高于女性（56.4% vs. 30.5%），65至85岁年龄段的报告数量最多（35.3%）。纳武利尤单抗的主要使用适应证为非小细胞肺癌（NSCLC，15.2%）和恶性黑色素瘤（MM，12.4%）。报告的最常见严重结果为死亡（28.8%），其次是住院、危及生命事件和残疾。美国是报告最多的国家（42.9%），其次是日本（16.5%）。报告来源中，医疗卫生专业人员占比最高（31.2%），其次是消费者（24.6%）。自2014年纳武利尤单抗获批用于MM以来，不良事件报告逐年增加，2019年达到峰值（9,533例），随后逐年下降，2024年为3,626例。
系统器官分类（SOC）水平的信号检测
纳武利尤单抗相关不良事件涉及所有27个系统器官分类（SOC），其中报告数量最多的为“一般性紊乱和给药部位状况”（26,822例），信号强度最高的为“内分泌紊乱”（报告比值比ROR = 13.18）。此外，“胃肠道紊乱”“呼吸系统、胸腔和纵隔紊乱”“肿瘤（良性、恶性及未指明）”和“代谢及营养紊乱”等SOC也显示出较强的信号。
首选术语（PT）水平的信号检测
纳武利尤单抗相关不良事件按报告频率分类结果显示，报告数量最多的前10个首选术语（PT）包括死亡、恶性肿瘤进展、超说明书用药、故意产品使用问题、腹泻、疲劳、发热、呼吸困难、皮疹和恶心。其中，恶性肿瘤进展、体重减轻、败血症、心肌炎和低血压等不良事件尚未被纳入说明书信息。
亚组分析
补充表S4-S11展示了纳武利尤单抗相关不良事件的全面亚组分析结果。在性别亚组分析中，死亡是男性和女性报告最多的不良事件，男性更易报告腹泻，女性则更易报告疲劳。按年龄分层分析显示，发热在18岁以下人群中报告更为常见，而18岁及以上患者的死亡率相对较高。医疗卫生专业人员更易报告恶性肿瘤进展，而消费者报告的主要是致命结果。这些结果表明不同人群亚组的不良事件特征存在差异。
敏感性分析
基于FAERS数据库的基线数据，纳武利尤单抗的主要适应证为NSCLC和MM。因此，研究排除了可能用于治疗这两种恶性肿瘤的联合用药（主要是伊匹木单抗）。在排除联合治疗病例后，共识别出包含126,385个不良事件的48,923份病例报告。报告的主要不良反应包括死亡、恶性肿瘤进展、超说明书用药、故意产品使用问题和腹泻（见补充表S12）。
不良事件的发病时间及Weibull分布分析
如图3所示，大多数纳武利尤单抗相关不良事件发生在治疗开始后的最初30天内。Weibull分布分析显示早期故障模式，具体分布参数见表4。
6.第六段–结论与启发
结论与启发
结论
本药物警戒研究利用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，对纳武利尤单抗的真实世界安全性进行了评估。分析结果确认了与药物说明书一致的常见不良事件，包括疲劳、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、食欲减退、咳嗽、恶心和便秘。同时，我们还发现了若干尚未列入说明书的潜在不良事件，如恶性肿瘤进展、体重减轻、败血症、心肌炎、脑炎和低血压。这些发现为临床医生提供了更全面的纳武利尤单抗相关毒性的认识，有助于更准确地进行风险-收益评估，并改善患者的临床管理。这些安全信号的识别凸显了上市后监测在补充随机对照试验数据方面的重要价值。
【光速科研启发】
选题：研究聚焦纳武利尤单抗在真实世界中的安全性，填补了临床试验数据与实际应用之间的空白，具有重要的临床和药物警戒意义。通过大规模的药物警戒分析，识别出说明书尚未涵盖的潜在不良事件，为临床合理用药和患者安全管理提供重要依据。
统计学：采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、多项目伽马泊松收缩（MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）四种药物警戒方法，从多个角度评估纳武利尤单抗与不良事件的关联性。此外，通过Weibull分布建模分析不良事件的发病时间模式，进一步揭示了不良事件的时间特征，为临床监测提供了科学依据。
数据库：利用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，确保样本的广泛性和数据的丰富性。通过严格的数据筛选和清理，排除重复和不完整的报告，提高了数据质量，为研究提供了坚实的基础。FAERS数据库的广泛覆盖和多样化的报告来源，为全面评估纳武利尤单抗的安全性提供了有力支持。
启发：研究提示在临床使用纳武利尤单抗时，应更加关注其潜在的严重不良事件，如恶性肿瘤进展、体重减轻、败血症、心肌炎、脑炎和低血压等。通过亚组分析，发现不同人群（如不同性别、年龄或职业）中不良事件的特征存在差异，为个性化监测和干预提供了依据。此外，研究强调了上市后监测在补充临床试验数据方面的重要性，为未来药物安全管理提供了新的思路。
