4.5 Q1 | eta | 帕多瓦大学| 基线疾病活动和试验持续时间对活动性克罗恩病生物制剂疗效的影响：荟萃分析
第一段–文章基本信息
文章题目： Impact of Baseline Disease Activity and Trial Duration on Efficacy of Biologics in Active Crohn’s Disease: Meta-analysis
中文标题：基线疾病活动和试验持续时间对活动性克罗恩病生物制剂疗效的影响：荟萃分析
发表杂志： Inflamm Bowel Dis
影响因子：1区，IF=4.5
发表时间：2023年12月
第二段–本文创新点和科研启发
揭示基线疾病活动度对生物制剂疗效的影响：研究通过元分析方法，系统评估了基线疾病活动度（如疾病严重程度指标）生物对制剂在活动性克罗恩病（Crohn’s disease, CD）治疗中疗效的影响。以往研究多关注生物制剂的总体疗效，而本研究聚焦于基线因素对疗效的调节作用，发现高基线疾病活动度的患者可能对生物制剂的反应存在差异。这为临床医生在选择生物制剂治疗时提供了更精准的参考依据，有助于预测哪些患者可能从生物制剂中获益更多。
明确试验持续时间对疗效评估的影响：研究分析了试验持续时间对生物制剂疗效评估的影响。以往临床试验的持续时间不一，导致疗效评估结果存在差异。本研究通过元分析发现，较短试验持续时间可能高估生物制剂的短期疗效，而较长试验持续时间则更能反映生物制剂的长期稳定性和潜在的不良反应。这一发现提示临床研究设计应综合考虑试验持续时间对疗效评估的影响，以更准确地反映生物制剂的真实疗效。
综合分析多种生物制剂的疗效差异：研究纳入了多种生物制剂（如抗TNF-α药物、白细胞介素抑制剂等），并分析了它们在不同基线疾病活动度和试验持续时间条件下的疗效差异。结果显示，不同生物制剂在特定条件下的疗效表现不同，某些生物制剂可能更适合高疾病活动度的患者，而另一些则在长期治疗中表现出更好的耐受性。这种综合分析为临床医生在选择具体生物制剂时提供了更全面的参考。 –
第三段-Introduction
背景
克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性肠病，对患者生活和社会经济产生重大影响。目前的治疗策略主要针对活动性疾病的炎症控制和非活动性疾病的缓解维持。过去20年中，许多新药通过随机对照试验（RCT）与安慰剂比较后成功推向市场，改善了众多患者的生活。然而，这些试验在疗效终点评估时间和患者群体选择上存在差异，可能影响药物疗效的准确评估。例如，仅基于症状招募的患者可能没有持续的炎症活动，从而低估药物的抗炎效果。此外，新药研发成本高昂，平均达14.3亿美元，因此优化临床试验设计至关重要。本研究通过系统评价和荟萃分析，探讨了试验设计特征（如基线疾病活动评估和试验持续时间）对药物疗效的影响，假设过早评估和缺乏客观炎症证据的患者招募可能导致药物疗效被低估。
第四段-Methods
方法
检索策略和选择标准
我们检索了MEDLINE、EMBASE、Cochrane对照试验中心注册库以及clinicaltrials.gov，并手工检索了会议论文集和参考文献，以确定符合条件的随机对照试验（RCT）。纳入的RCT必须评估生物疗法在3期临床试验中的剂量对诱导克罗恩病（CD）缓解的疗效，研究对象为中重度活动性CD患者，且随访时间至少4周。两名研究人员独立进行文献检索和评估，使用预定义标准筛选符合条件的研究，并解决分歧。
结局评估
我们评估了生物疗法在试验诱导缓解期的最后随访点与安慰剂相比的临床缓解（CDAI <150）和临床反应（CDAI下降≥70）的疗效。
数据提取
两名研究人员独立提取符合条件的研究数据，包括国家、中心数量、疾病分布、未接受过生物制剂治疗的患者比例、剂量和给药方案以及随访持续时间。所有数据以意向性治疗分析为基础，假设所有退出均为治疗失败。我们比较并解决了两名研究者之间的数据提取差异。
偏见风险评估
使用Cochrane偏倚风险工具在研究层面对偏倚风险进行评估，重点关注随机化、盲法、数据完整性和选择性报告等指标。
数据综合和统计分析
定义标准（如仅临床活动、临床和生化活性、临床和内镜活性等）和评估时间点（4周、5-8周、9-12周）分别合并数据。使用I²统计量评估异质性，并使用随机效应模型生成森林图和95%置信区间。我们还计算了需要治疗的人数（NNT）以评估活性药物相对于安慰剂的治疗增益。
第五段-Results
结果
检索结果
检索产生了3786篇引用文献。其中98篇似乎相关，进一步检索后，排除了80项不符合纳入标准的研究（图1），最终剩下18篇符合条件的文章，报告了20项单独的诱导缓解试验。研究者之间对研究合格性的一致性非常好（kappa统计量=0.85）。符合条件的RCT中，1项来自clinicaltrials.gov（NCT00291668）。
根据基线CD活动性标准的临床缓解情况
我们根据20项试验中用于定义基线CD活动性的标准比较了临床缓解的实现情况。这些试验共报告了6754名患者，其中4066名接受活性药物治疗。其中5项试验根据CRP阈值提供数据，仅适用于临床活动和临床与生化活动的分析。
仅使用临床活动：9项试验（1770名患者）（图2）中，活性药物组的合并缓解率为26.5%，安慰剂组为18.6%，研究间存在中度异质性（I²=48%）。
临床和生化活性：7项RCT（1051名患者）中，活性药物组的合并缓解率为30.8%，安慰剂组为12.7%，研究间存在中等异质性（I²=59%）。
临床、生化和/或内窥镜活动：5项试验（2310名患者）中，活性药物组的合并缓解率为20.7%，安慰剂组为11.1%，研究间无异质性（I²=0%）。
临床和内窥镜活性：4项RCT（1623名患者）中，活性药物组的合并缓解率为42.6%，安慰剂组为21.0%，研究间无异质性（I²=0%）。 与安慰剂相比，使用临床和内窥镜活性的试验显示出最大的治疗增益（RR=1.99，95% CI：1.64-2.41，NNT=5，95% CI：3-7.5）（表1），而使用临床和生化活性的试验也观察到类似的NNT治疗效果（5，95% CI：2.5-13）。
限制分析的临床缓解情况
未接受过生物制剂治疗的患者（2055例）：
仅使用临床活性：5项研究中，活性药物组的合并缓解率为34.9%，安慰剂组为23.6%（I²=38%）。
临床和生化活性：3项研究中，活性药物组为35.5%，安慰剂组为11.7%（I²=75%）。
临床、生化和/或内窥镜活性：3项研究中，活性药物组为30.5%，安慰剂组为11.1%（I²=0%）(图2，表1)。
临床和内窥镜活性：2项研究中，活性药物组为48.5%，安慰剂组为23.4%（I²=0%）。
与安慰剂相比，使用临床和内窥镜活性的试验观察到最大的治疗增益（RR=2.15，95% CI：1.49-3.11，NNT=4，95% CI：2-9），使用临床和生化活性的研究中NNT也类似（4，95% CI：1-28）。
接受过生物制剂治疗的患者（3201例）：
仅使用临床活性：3项研究中，活性药物组为18.6%，安慰剂组为9.5%（I²=0%）。
临床和生化活性：1项研究中，活性药物组为14.1%，安慰剂组为7.4%。
临床、生化和/或内窥镜活性：4项研究中，活性药物组为24.7%，安慰剂组为8.7%（I²=36%）。
临床和内窥镜活性：4项研究中，活性药物组为40.4%，安慰剂组为19.9%（I²=14%）（图2，表1）。
与安慰剂相比，使用临床和内窥镜活性的试验观察到最大的治疗增益（RR=1.94，95% CI：1.50-2.51，NNT=5，95% CI：3-10）。
根据评估时间点的临床缓解情况
所有试验（20项）：
4周时：4项研究（845名患者），活性药物组的合并缓解率为28.4%，安慰剂组为8.8%（I²=10%）。
5至8周时：8项研究（3579名患者），活性药物组为22.9%，安慰剂组为14.0%（I²=25%）。
9至12周时：9项研究（2345名患者），活性药物组为35.6%，安慰剂组为19.4%（I²=0%）（图3，表1）。
与安慰剂相比，9至12周的评估中观察到最大的治疗增益（RR=1.89，95% CI：1.63-2.21，NNT=5.5，95% CI：4-8）。
未接受过生物制剂治疗的患者（11项试验）：
4周时：3项研究，活性药物组为33.2%，安慰剂组为10.4%（I²=40%）。
5至8周时：3项研究，活性药物组为26.5%，安慰剂组为15.6%（I²=43%）。
9至12周时：5项研究，活性药物组为43.3%，安慰剂组为21.8%（I²=0%）(tu 3,biao 1)。在未接受过生物制剂治疗的患者中，9至12周的评估中活性药物相对于安慰剂的治疗获益最大（RR=2.08，95% CI：1.65-2.62，NNT=4，95% CI：3-7）。
接受过生物制剂治疗的患者（11项试验）：
4周时：2项研究，活性药物组为21.0%，安慰剂组为7.7%（I²=0%）。
5至8周时：4项研究，活性药物组为16.1%，安慰剂组为9.0%（I²=3%）。
9至12周时：5项研究，活性药物组为32.9%，安慰剂组为17.5%（I²=26%）（图3，表1）。在生物制剂暴露的患者中，9至12周的评估中观察到最大的治疗获益（RR=1.87，95% CI：1.40-2.51，NNT=6，95% CI：4-13）。
第六段–结论
结论
结合当前荟萃分析的结果，这些分析表明，当使用临床和内窥镜数据的组合确认疾病活动时，活性药物的缓解率和反应率更高，未来的试验应在纳入前确认 CD 活动的内窥镜证据，并评估它们在治疗期间的反应。最后，由于开发、评估和将新药推向市场所涉及的成本，用于定义研究开始时 CD 活性的标准和用于确认疗效的时间点对于最大限度地提高潜在益处药物表现出优于安慰剂疗效的可能性可能很重要。
