10.5 Q1 | meta |中南大学|质子治疗和光子治疗食管癌患者的疗效和安全性：荟萃分析
第一段–文章基本信息
文章题目：Efficacy and Safety in Proton Therapy and Photon Therapy for Patients With Esophageal Cancer: A Meta-Analysis
中文标题：质子治疗和光子治疗食管癌患者的疗效和安全性：荟萃分析
发表杂志：JAMA Netw Open
影响因子：1区，IF=10.5
发表时间：2023年8月
第二段–本文创新点和科研启发
本文创新点和科研启发
综合分析两种放疗技术：本研究通过系统性回顾和荟萃分析，全面比较了质子治疗（Proton Therapy）和光子治疗（Photon Therapy）在食管癌患者中的疗效和安全性。这种综合分析为临床医生提供了两种技术在治疗食管癌时的直接对比数据，有助于优化治疗选择。
揭示质子治疗的潜在优势：研究可能发现质子治疗在某些方面（如局部控制率、生存率或毒性反应）优于光子治疗。质子治疗由于其物理特性（布拉格峰），能够更精准地将高剂量辐射集中在肿瘤上，减少对周围正常组织的损伤。这一优势可能在食管癌治疗中体现为更低的放射性肺炎发生率或更好的生活质量。
安全性与疗效的平衡：研究可能强调了在食管癌治疗中，质子治疗和光子治疗在疗效上可能相当，但在安全性方面质子治疗更具优势。例如，质子治疗可能在减少心脏毒性和肺毒性方面表现更好，这对于食管癌患者（尤其是老年患者或合并心血管疾病患者）具有重要意义。这种平衡为临床决策提供了重要依据，尤其是在考虑长期生存和生活质量时。如果需要更具体的亮点内容，可以提供文章的摘要或部分关键信息，我可以进一步提炼和总结。
第三段-Introduction
背景
食管癌是全球第六大癌症相关死亡原因，早期症状不明显，常进展至中晚期，5年总生存率低于20%。对于局部进展期患者，新辅助放化疗后手术是标准治疗，而无法手术者则优先选择根治性放化疗。传统放疗的疗效受辐射毒性限制，影响患者生活质量和预后。质子治疗凭借其布拉格峰特性，可精准照射肿瘤靶区，减少对周围器官的损伤，理论上能提高局部控制率和生存率。然而，尽管在非小细胞肺癌中显示出一定优势，目前尚缺乏明确证据支持质子治疗在食管癌中的有效性和安全性，仍需进一步研究以指导临床决策。
第四段-Methods
方法
本荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）报告指南。这项研究已在 PROSPERO（CRD42021293449）进行前瞻性注册。
检索策略
在 PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、Web of Science、SinoMed 和中国国家知识基础设施上对 2021 年 11 月 25 日之前发表的符合条件的研究进行了电子检索。我们还对纳入的研究进行了截至 2023 年 3 月 25 日的前瞻性检索。在 PubMed、Embase 和 Cochrane 中进行的检索策略结合了医学主题词和自由文本词。在 Embase 中执行了类似的搜索策略，但根据数据库的主题词进行了转换。其余其他数据库使用关键词检索。此外，手动检索了相关研究的参考文献列表以查找可能符合条件的文章。
纳入和排除标准
本研究有 2 个目标。第一个目标是评估质子治疗与光子治疗相比是否有益（包括剂量学、预后和毒性效应结局）。第二个目标是使用单速率汇总分析评估质子治疗的疗效和安全性。 对于质子和光子疗法的比较，纳入疗效评价指标的标准是报告客观缓解率（ORR）、OS 或无进展生存期（PFS）的研究。安全性指标为心肺毒性作用、骨髓毒性作用和食管毒性作用。对于剂量学比较分析，OAR 为肺、心脏（包括亚结构）、脊髓（SC）和骨髓。如果在 1 项研究中同时提供多种质子技术，则首选对 OAR 具有最大综合剂量益处的技术。对于质子治疗的单独评价，疗效和安全性评价指标相同。 最后，所有研究都必须包括至少 10 名患者。除非可以单独提取与食管癌相关的数据，否则不纳入混合疾病评估的研究。此外，排除了既往接受过放疗患者的研究，患者也不能同时接受质子和光子治疗，除了复发后的挽救性治疗。对于同一指标，我们只纳入了同一群组中最近发表的出版物。社论、信件、评论、病例报告、评论、荟萃分析和会议摘要被排除在外（图 1）。
数据采集
从所有纳入的研究中，我们收集了基本信息，包括作者、出版年份、患者人数和患者特征，包括靶点位置、放疗技术和处方剂量。对于剂量学比较研究，还包括 OARs 剂量限制方案，我们收集了 OARs 剂量学参数和计划质量的平均百分比益处。对于疗效和安全性评价研究，我们收集了患者特征，还包括年龄、研究类型、分期、病理类型、放疗方式（新辅助或根治性）、化疗方案、中位随访时间、预后和毒性作用。放疗结束后 3 个月内报告的毒性作用定义为急性毒性作用；所有其他都被认为是晚期毒性作用。如果数据仅由图形表示，则使用 Graph Digitizer 软件版本 2.25（GetData）提取数值。并非所有剂量学比较研究都提供了 SD 的平均值，但如果研究描述了中位数、范围或 IQR，我们使用 Wan 等人提出的方法来估计平均值。在预后分析方面，OS 和 PFS 通过纳入研究中直接报告的风险比（HRs）和 95% CI 来衡量。当研究不报告 HR 而是提供 Kaplan-Meier 生存曲线时，我们使用 Tierney 及其同事开发的计算电子表格从曲线中获得估计的 HR。
质量评估
对于质量评估，我们对非 RCT 研究使用 Newcastle-Ottawa Scale，对单组研究使用方法学索引（Methodological Index）进行非随机研究，对 RCTs 使用 Cochrane 协作工具。然后，两位作者合作确定符合条件的研究（Y.D. 和 T.L.），收集数据（P.Z. 和 Y.Z.），并评估质量（M.Z. 和 W.T.）。任何分歧都通过讨论或第三位审阅者（T.W. 或 Z.X.）解决。
统计分析
对于质子治疗单速率分析，我们计算了具有 95% CI 的单比值和积分比值。此外，如果单个速率的分布类型不符合正态分布，则使用双反正弦变换对其进行转换，以提高组合结果的可靠性。通过 I2 统计量评估异质性，其中 I2 大于 50% 被认为是显著的。随机效应模型比固定效应模型更适用于减轻异质性，因此如果 I2 大于 50%，则选择随机效应模型。使用漏斗图的目视检查评估发表偏倚，并使用 Egger 检验（当有 ≥10 项纳入的研究）进行定量评估。还应用了非参数修剪和填充方法，以最大限度地减少发表偏倚对结果的影响。通过单独删除每项研究来进行敏感性分析。所有分析均在 RevMan 5.4 版（Cochrane）或 Stata 17.0 版（StataCorp）中进行。P 值为 2 侧，P < .05 被认为是显著的。
第五段-Results
结果
共有 45 项研究符合纳入标准并被纳入荟萃分析。图 1 描述了选择过程和排除研究的原因。在纳入的研究中，31 项研究包括剂量比较，17 项研究评估了质子与光子疗法（表 1），10 项研究是质子治疗的单组研究（表 2）。三项研究使用倾向评分匹配分析来控制混杂因素，这些分析的结果用于数据综合。
剂量学比较分析
我们发现了 25 篇文章评估了肺部的 OARS 剂量学参数，以及 26 项研究评估心脏的剂量学参数，但其中一些没有足够的数据进行分析。汇总分析发现，质子治疗与肺平均剂量的显著降低有关：与光子治疗相比，接受 5 Gy 或更多的肺容量减少 24.8%，接受 10 Gy 或更高的肺容量减少 12.9%，接受 20 Gy 或更高的肺容量减少 6.5%，接受 30 Gy 或更高的肺容量减少 3.1%，总体平均剂量减少 4.4 Gy。汇总分析显示，质子治疗与心脏平均剂量的显著降低有关：与光子疗法相比，接受 5 Gy 或更高的心容量减少 45.1%，接受 10 Gy 或更高的心容量减少 39.5%，接受 20 Gy 或更高的心容量减少 26.6%，接受 30 Gy 或更高的心容量减少 13.9%，接受 40 Gy 或更高的心脏容量减少 7.4%，总体平均剂量减少 9.5 Gy。
在心脏亚结构的汇总分析中，结果表明，质子治疗与左心室（10.2 Gy）和左前降支（11.2 Gy）的平均剂量显著降低有关。三项研究描述了骨髓照射剂量，尽管骨髓的定义不一致。汇总分析发现，质子治疗与骨髓平均剂量显著降低相关：接受 10 Gy 或更多的骨髓体积减少 10.2%，接受 20 Gy 或更高的骨髓体积减少 10.3%，平均剂量减少 2.9 Gy。质子治疗与显著降低 SC 的最大剂量相关，平均减少 6.9 Gy。大多数纳入的研究未显示计划质量有显著的妥协。敏感性分析测试未检测到任何变化的结果，表明结果是可靠的。进行发表偏倚测试，发现接受 30 或更多 Gy 的心脏组织体积的发表偏倚分析，和 40 或更多 Gy，但在修整和填充方法后没有观察到显著差异。
质子与光子疗法的疗效和安全性
我们发现 8 项研究报告了 OS（包括 510 名接受光子治疗的患者和 455 名接受质子治疗的患者）和 4 项报告 PFS 的研究（包括接受光子治疗的 333 例患者和接受质子治疗的 258 例患者）。4 项研究使用根治性疗法，2 项研究使用新辅助治疗，2 项研究使用混合疗法。OS 的汇总分析发现，根治组光子治疗与质子治疗的 OS 较差（HR，1.42；95% CI，1.14-1.78；I2 = 34%），新辅助组无显著差异（HR，0.78；95% CI，0.23-2.63；I2 = 0%），混合治疗组无显著差异（HR，0.86；95% CI，0.48-1.53；I2 = 0%）。与光子组相比，质子组的总体 OS 有所改善（HR，1.31；95% CI，1.07-1.61；I2 = 11%）（图2A）。光子组与质子组 PFS 的汇总分析发现，根治性治疗组的 PFS 较差（HR，1.48；95% CI，1.06-2.08；I2 = 7%），但在混合治疗组中无显著差异（HR，1.18；95% CI，0.51-2.76；I2 = 62%）或总体（HR，1.29；95% CI，0.87-1.92；I2 = 40%）（图2B）。对于 ORR，只有 5 项研究报告了病理完全缓解（pCR），汇总分析发现无显著差异（比值比 [OR]，0.90；95% CI，0.49-1.69；I2 = 0）在质子与光子疗法之间。敏感性分析发现，当删除某些研究时，OS 和 PFS 的总体结果发生了变化。
一些纳入的研究没有按等级或急性与晚期毒性作用区分毒性作用，总体心肺毒性作用描述不一致且不完整。因此，荟萃分析仅包括常见描述的毒性作用，例如 RP、胸腔积液（PE）、心包积液（PCE）、放射性食管炎（RE）和淋巴细胞减少症。质子与光子治疗的汇总分析发现，2 级或更高级别 RP 的几率存在显著差异（OR，0.40；95% CI，0.17-0.97；I2 = 0%）、PE（OR，0.73；95% CI，0.32-1.65；I2 = 35%）或 PCE（OR，0.20；95% CI，0.04-0.96；I2 = 44%）；3 级或更高级别 RP 的结果相似。RE 的汇总分析显示，质子和光子治疗在 2 级或更高 RE 的几率方面没有显著差异。汇总分析发现，与光子治疗相比，质子治疗与 4 级或更高级别淋巴细胞减少症的几率显著降低相关。相比之下，其他 4 级或更高毒性作用的发生率太小，因此汇总分析没有意义。敏感性分析发现，在研究消除后，2 级或更高级别的 RP 和 2 级或更高的 PCE 的结果发生了变化，而其他毒性作用没有观察到显著变化。
质子治疗的有效性和安全性
在仅限于质子治疗的分析中，我们发现了 15 项研究报告了 1 年 OS，13 项研究报告了 2 年 OS，11 项研究报告了 3 年 OS，7 项研究报告了 5 年 OS。汇总分析发现，1 年 OS 为 89%（95% CI，84%-93%；I2 = 69.3%），2 年 OS 为 71%（95% CI，63%-78%；I2 = 75.5%），3 年 OS 为 63%（95% CI，53%-73%；I2 = 81.9%），5 年 OS 为 56%（95% CI，46%-67%；I2 = 82%）。在质子治疗的 PFS 分析中，我们发现了 6 项研究报告了 1 年 PFS，5 项研究报告了 2 年 PFS，4 项研究报告了 3 年 PFS，4 项研究报告了 5 年 PFS。汇总分析发现，1 年 PFS 为 65%（95% CI，53%-77%；I2 = 83.3%），2 年 PFS 为 56%（95% CI，48%-64%；I2 = 52.1%），3 年 PFS 为 48%（95% CI，40%-56%；I2 = 45%），5 年 PFS 为 42%（95% CI，34%-51%；I2 = 54.2%）。按不同治疗方式（即新辅助、根治性或混合）和分期（即 III-IV<50% 或 ≥50%）进行的亚组分析显示 OS 存在显著差异。PFS 也可能存在显著差异，但没有足够的数据进行分析。对于 ORR，只有 4 项研究报告了 CR，7 项研究报告了 pCR。汇总分析显示，CR 为 84%（95% CI，69%-95%；I2 = 80%）和 pCR 为 31%（95% CI，18%-44%；I2 = 56.8%）。
所有汇总分析结果如表 3 所示。漏斗图分析未检测到发表偏倚。多项研究报告了 2 级或更高级别的 RE、RP、PE 和 PCE。汇总分析显示，2 级或以上 RE 发生率为 50%（95% CI，40%-59%；I2 = 60.8%），RP 为 2%（95% CI，0%-6%；I2 = 83.4%），PE 为 4%（95% CI，2%-7%；I2 = 0%），PCE 为 3%（95% CI，0%-7%；I2 = 62.7%）。纳入的研究报告了 3 级或更高级别和 4 级或更高级别的毒性作用很少发生；因此，我们没有对这些进行汇总分析，除了 3 级或更高级别的 RE 和 4 级或以上淋巴细胞减少（发生率，17%；95% CI，7%-30%；I2 = 93.8%）。
第六段–结论
结论
这项荟萃分析表明，质子治疗与显着降低 OARs 照射剂量相关，并且不同的光子技术之间存在相当大的差异。此外，质子治疗与食管癌患者的预后和毒性作用显著改善有关，但需要谨慎。将来，仍然有必要在 RCT 中验证质子疗法与光子疗法对食管癌的益处。
