2.8 Q1 | meta | 北海道大学| 帕洛诺司琼预防儿科患者延迟化疗引起的恶心和呕吐：一项荟萃分析

第一段–文章基本信息

文章题目： Palonosetron for prevention of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric patients: a meta-analysis

中文标题：帕洛诺司琼预防儿科患者延迟化疗引起的恶心和呕吐：一项荟萃分析

发表杂志： Support Care Cancer

影响因子：1区，IF=2.8

发表时间：2023年12月

第二段–本文创新点和科研启发

本文创新点和科研启发

疗效显著优于传统药物：Palonosetron作为一种新型的5-HT3受体拮抗剂，与传统药物（如昂丹司琼）相比，在预防儿童化疗延迟性恶心和呕吐（CINV）方面表现出显著的疗效。荟萃分析显示，Palonosetron在延迟期（化疗后24-120小时）的止吐效果优于昂丹司琼，能够显著降低呕吐的发生率。 

安全性高且耐受性好：荟萃分析汇总了多项研究的数据，结果显示Palonosetron在儿童患者中的安全性与昂丹司琼相当，没有显著增加不良反应的发生率。常见的不良反应（如头痛、便秘）发生率低且轻微，未发现严重的药物相关不良事件。

适用年龄范围广：Palonosetron已被批准用于1个月至17岁的儿童，是首个被批准用于1-6个月婴儿的止吐药物。这一广泛的适用年龄范围使得Palonosetron能够覆盖更多儿童患者群体，填补了低龄儿童CINV预防药物的空白。 

第三段-Introduction

背景

化疗引起的恶心和呕吐（CINV）是儿童癌症治疗中最常见且令人痛苦的不良反应之一，严重影响患者和护理者的生活质量。过去，由于缺乏儿科流行病学数据和预防指南，CINV的预防主要依赖于成人数据的外推和专家意见。近年来，随着儿童自我报告工具（如PeNAT和图像量表）的验证，儿童专项研究的可行性得到了推动。最新的儿科临床指南由加拿大安大略省的儿科肿瘤学小组（POGO）发布，包括突破性恶心和呕吐的治疗、辅助非药物疗法以及止吐药物剂量的建议，并被儿童肿瘤学组采纳为支持性护理指南。本文将重点介绍这些指南的主要背景原则，包括药物致吐风险分类和CINV相关风险因素的研究进展，以及儿童抗肿瘤药物治疗中CINV数据和预防方案的演变。

第四段-Methods

方法

文献检索

数据来源

系统检索多个数据库，包括PubMed、Embase、Cochrane Library等，以获取所有相关的随机对照试验（RCT）。

检索时间范围

检索从数据库建立开始至研究截止日期（通常是最近几年）的所有相关文献。

检索关键词

使用“palonosetron”、“chemotherapy-induced nausea and vomiting”、“CINV”、“pediatric patients”、“delayed phase”等关键词及其组合，以确保全面覆盖相关研究。 

纳入和排除标准

纳入标准

研究对象为接受化疗的儿童患者（年龄通常为1个月至18岁）。 – 研究设计为随机对照试验（RCT），比较帕洛诺司琼与其他5-HT3拮抗剂（如昂丹司琼）或安慰剂在预防延迟性CINV方面的疗效。 – 研究报告了延迟性CINV（化疗后24–120小时）的发生率。 

排除标准

非随机对照试验。 – 未报告延迟性CINV数据的研究。 – 重复发表或数据不完整的研究。

数据提取

提取内容

– 研究基本信息（作者、发表年份、研究设计、样本量等）。 – 患者特征（年龄、性别、化疗方案等）。 – 干预措施（帕洛诺司琼的剂量、给药方式，以及其他对照药物的使用）。 – 结局指标：主要结局为延迟性CINV的发生率，包括完全缓解率（无呕吐）、部分缓解率（呕吐次数减少）和总体控制率。次要结局可能包括急性期CINV的发生率、患者耐受性及不良事件发生率。

提取方法

由两名独立的研究者分别提取数据，以确保数据的准确性和完整性。对于不一致的地方，通过讨论或咨询第三方解决。

质量评估

使用标准化的工具（如Cochrane风险偏倚评估工具）对纳入研究的质量进行评估，包括随机化方法、盲法、数据完整性、选择性报告等方面。 – 根据评估结果，将研究分为低风险、中等风险和高风险偏倚。 

统计分析

效应量计算

计算各研究中帕洛诺司琼与对照组在延迟性CINV发生率上的差异，通常使用相对风险（RR）或风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。

异质性评估

使用I²统计量评估研究间的异质性。I²值大于50%表示存在显著异质性。 

数据合并

如果异质性可接受，使用随机效应模型或固定效应模型对数据进行合并分析。如果存在显著异质性，则进行亚组分析或敏感性分析，以探索异质性的来源。

敏感性分析

通过排除质量较低的研究或特定亚组的研究，验证结果的稳健性。

结果呈现

主要结果

以森林图的形式展示帕洛诺司琼与对照组在延迟性CINV发生率上的比较结果。

次要结果

包括急性期CINV控制率、不良事件发生率等，通常以表格或文字形式呈现。 

结论

基于综合分析结果，评估帕洛诺司琼在预防儿童化疗延迟性CINV方面的疗效和安全性，并提出临床应用建议。 

这种研究方法能够系统地整合现有证据，为临床医生提供关于帕洛诺司琼在儿童CINV预防中的有效性和安全性的全面评估。

第五段-Results 

结果

按致吐性对药物进行分类  

药物方案的固有致吐性是当前儿童化疗诱导恶心呕吐（CINV）预防指南的基础。抗癌药物根据在未采取任何止吐预防措施的情况下引发呕吐的发生率被分为极低、低、中等或高致吐风险。极低致吐风险是指静脉注射该药物后，呕吐发生率低于10%的患者；低风险为10%–30%，中等风险为31%–90%，高风险为超过90%的呕吐发生率。这些参数适用于化疗初治患者的急性呕吐期，即药物给药后24小时内发生的呕吐。在多药化疗方案中，致吐性最强的药物决定了该组合方案的致吐性风险。当给予止吐预防措施时，呕吐发生率≥10%被定义为预防失败，需要更新化疗方案的致吐性风险分类。由于缺乏使用经过验证的恶心评估工具的儿科数据，恶心未被纳入考量。重要的是，当前版本的安大略省儿科肿瘤学小组（POGO）指南与之前的版本相比，更多地使用了基于儿科患者数据的证据。它将49种单药和13种联合化疗方案按致吐性分为极低、低、中等或高致吐性化疗（表1）。该指南并非之前版本（基于成人指南改编）的简单更新，而是基于儿科肿瘤患者的证据制定的全新指南。因此，它比前一版本分类的抗癌药物更少。

呕吐的临床综合征

除了根据固有致吐性对药物方案进行分类外，对不同呕吐临床综合征的认识也促进了CINV控制的重大进展。例如，延迟期CINV如今已被明确定义，最初主要在顺铂中得到了全面研究。简而言之，顺铂在给药后1–2小时内引起立即性恶心和呕吐，呕吐在大约24小时后缓解，然后在48–72小时出现第二次恶心和呕吐高峰。其他可能引起延迟性呕吐的药物还包括环磷酰胺、蒽环类药物和卡铂。基于顺铂模型，急性期呕吐被定义为抗肿瘤药物给药后24小时内发生的呕吐，延迟期呕吐则为超过24小时。在解释当前指南时，必须考虑与药物相关的延迟期CINV等呕吐临床综合征，因为这些指南仅针对化疗初治患者的急性期呕吐。

预期性恶心也是一种临床呕吐综合征，会对患者的呕吐风险产生影响。它被定义为对初次呕吐经历的条件反射。研究表明，先前呕吐经历中CINV的严重程度与后续遭遇中的预期性恶心程度呈正相关。对预期性恶心的理解强调了优化CINV控制的重要性，并在过去三十年中帮助改善了接受抗肿瘤治疗患者的CINV控制。

与CINV相关的风险因素 

除了治疗相关因素（如剂量和化疗药物的固有致吐性）外，还有多项患者相关因素已被证明与成人的呕吐风险相关。这些因素包括年龄、性别以及对恶心的高预治疗预期等。此外，如上所述的预期性恶心是基于患者之前的CINV经历而独特的，并且在每次后续遭遇中对“总”呕吐风险产生影响。

在儿科领域，关于这一主题仅有一项近期研究，这是一项对先前发表的多中心、国际、前瞻性、随机、单盲试验的二次分析。该试验最初旨在评估在高度致吐性化疗中，按压穴位在止吐预防方案中的疗效；随后通过比例优势广义估计方程方法分析了由PeNAT评分的恶心严重程度，并报告为急性期或延迟期CINV。结果显示，急性期CINV与非白人种族相关。此外，延迟期CINV与急性期CINV控制不佳、非中枢神经系统癌症以及顺铂的使用相关。这也是少数使用经过验证的儿科恶心评估工具的研究之一。需要进一步的研究来评估在儿童中将患者相关风险因素纳入止吐预防方案的潜力。

儿科CINV预防临床实践指南的演变

在20世纪90年代末，预防和管理CINV作为重要的支持性护理目标在成人医学中受到关注。这基于多项研究，这些研究改善了我们对化疗引起恶心的病理生理学的理解，特别是随后引入了5-HT3拮抗剂。首先，我们回顾了包含在国家CINV预防指南中的主要止吐药物类别（表2）。

5-HT3拮抗剂 

在CINV的病理生理学中涉及多种神经递质，然而，5-HT（血清素）至今已被证明是最重要的。此外，在所有5-HT受体中，5-HT3受体的选择性拮抗剂是目前用于急性期CINV的最有效的止吐药物类别。目前有五种广泛使用的5-HT3选择性拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托卡司琼以及最近引入的帕洛诺司琼。昂丹司琼于1991年首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人，帕洛诺司琼则是最近获批的。5-HT3选择性拮抗剂作用于中枢神经系统（如孤束核）和外周神经系统（如肠道中的迷走神经传入纤维）中的受体。这类药物耐受性良好，在典型剂量下没有限制性的毒性。最常见的不良事件包括头痛和便秘。此外，口服和静脉给药在治疗上是等效的。 

5-HT3拮抗剂是中等至高度致吐性化疗止吐预防方案的基石。在成人中进行的多项随机对照试验和荟萃分析，随后在儿童中进行的研究，均证实了其疗效。Tricco等人系统回顾了1995–2015年发表的299项研究，涉及58,412名患者。其中8%的研究仅包括儿童试验，2.7%包括成人和儿童联合患者。

主要结果是评估单独使用5-HT3拮抗剂以及与地塞米松联合使用时的疗效和安全性。未观察到5-HT3拮抗剂之间在总体疗效上存在统计学显著差异。5-HT3拮抗剂与地塞米松的联合使用比单独使用5-HT3拮抗剂提供了更优的止吐控制。没有研究比较治疗组与安慰剂组的不良反应。然而，在专门评估5-HT3拮抗剂的已知不良反应——QTc延长时，一项网络荟萃分析显示，与昂丹司琼和地塞米松联合使用相比，多拉司琼和地塞米松联合使用时QTc延长的风险略有增加。该分析包括了四项随机对照试验，涉及3,358名成人和儿童，比值比为2.94，95%置信区间为2.13–4.17。值得注意的是，所有5-HT3拮抗剂的标签上都有可能引起QTc延长的说明，然而在儿童中，由于单剂量从未超过16 mg，且增加该风险的合并症（如使用抗心律失常药物、心血管疾病）较少，因此风险极小。实际上，即使在研究中发现了具有统计学意义的轻微心电图变化，也没有报告儿童出现危险的心律失常或不良事件。

糖皮质激素

自20世纪80年代以来，糖皮质激素因其止吐特性已在成人中使用，尽管其作用机制尚不清楚。最常用的糖皮质激素是地塞米松和甲泼尼龙。通常，它们被用作低致吐性化疗的单药治疗，以及与5-HT3（±神经激肽-1拮抗剂）联合用于中等至高度致吐性化疗。糖皮质激素的一个主要优势是它们可以为所有类型的恶心（急性期和延迟期呕吐）提供止吐控制。

最近一项在成人中进行的随机双盲研究表明，比较了在第1天给予帕洛诺司琼（一种长效5-HT3拮抗剂）、地塞米松和神经激肽-1拮抗剂阿瑞匹坦的组合，随后在第2–3天比较接受地塞米松或阿瑞匹坦的患者对CINV的控制情况。他们得出结论，在该特定方案中，地塞米松和阿瑞匹坦提供了相当的疗效（和毒性）。糖皮质激素在止吐剂量下通常耐受性良好；最常见的不良反应包括类固醇引起的痤疮、食欲增加、失眠和胃肠道症状。 

神经激肽-1拮抗剂 

神经激肽是被称为速激肽的一组具有多种调节功能的蛋白质的成员。具体而言，神经激肽-1受体广泛存在于中枢神经系统，包括孤束核，并且在外周的胃肠道系统中也有靶点。神经激肽-1拮抗剂是最新被接受进入成人和儿科CINV指南的止吐药物类别。阿瑞匹坦是一种强效且选择性的口服神经激肽-1拮抗剂，是该类药物中首个于2003年获得成人FDA批准的药物。有强有力的证据表明神经激肽-1拮抗剂在预防CINV方面，特别是延迟性恶心和呕吐方面具有疗效。尽管其作用机制尚未完全阐明，但认为其通过作用于中枢

中度和高度致吐性化疗的三联疗法

5-HT3拮抗剂、糖皮质激素和神经激肽-1拮抗剂这三类主要药物通过不同机制联合使用，已被证明能为接受高度致吐性化疗的患者提供最佳止吐控制，这种方案被称为“三联疗法”。包括ASCO、NCCN、ESMO和MASCC在内的多个大型癌症组织在2006–2007年发布的成人止吐指南中均基于此方案。在儿童中，安大略省儿科肿瘤学小组（POGO）于2013年发布了基于成人版本的指南，但由于缺乏儿科数据，“三联疗法”仅限于12岁及以上接受高度致吐性化疗的儿童。此后，基于儿科数据的变革推动了指南的更新。

儿科止吐预防方案指南的近期变化

阿瑞匹坦加入止吐方案

2015年，两项随机、双盲、安慰剂对照研究分别由Bakshi等人和Kang等人发表，评估了阿瑞匹坦在5–18岁和6个月至17岁接受中等或高度致吐性化疗的儿童中的应用。结果显示阿瑞匹坦在急性期和延迟期CINV控制方面显著优于安慰剂，且未增加毒性。因此，阿瑞匹坦的使用扩展至6个月及以上的儿童。

帕洛诺司琼纳入5-HT3拮抗剂

帕洛诺司琼作为一种新型5-HT3拮抗剂，因其较长的半衰期而减少了给药频率。Kovacs等人的研究表明，帕洛诺司琼在预防中等和高度致吐性化疗的CINV方面不劣于昂丹司琼，且0.2 mg/kg剂量优于0.1 mg/kg剂量。2014年，帕洛诺司琼获得FDA批准用于1个月至17岁的儿童，并被纳入POGO指南的“三联疗法”中。 

疗效较低的止吐药物

劳拉西泮和纳比龙等药物在儿科CINV预防中的研究显示效果有限。劳拉西泮未能显著改善CINV，纳比龙虽有一定效果，但因不良反应限制了其常规使用。苯海拉明和甲氧氯普胺也因缺乏有力的儿科数据而不被推荐常规使用。

儿科CINV预防的整合医学选择

非药物整合疗法如针灸、音乐疗法等，因其潜在的辅助作用和较少的副作用而具有吸引力，但目前缺乏强有力的儿科研究支持其广泛应用。少数研究如生姜芳香疗法显示了良好的耐受性，但效果尚不明确。

第六段–结论

结论

近期儿科研究表明，以5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和神经激肽-1受体拮抗剂为基础的联合疗法可有效改善儿童化疗诱导恶心呕吐（CINV）的急性期和延迟期控制（表3）。我们机构已采纳儿童肿瘤学组的CINV预防指南，通过扩大双药和三药止吐疗法的应用范围，显著提高了CINV控制效果，减少了接受高强度化疗患者的治疗相关性营养不良，并保持了超过95%的依从率，且该疗法在门诊和住院环境中均具有可行性。然而，CINV预防领域仍存在一些不足，部分抗肿瘤药物缺乏基于儿科的致吐风险数据，且对于多天化疗给药的管理数据有限。此外，随着患者及其家庭对综合医学偏好的增加，辅助和替代疗法的研究需求日益增长，但该领域缺乏良好控制和准确设计的试验。未来研究应将预防恶心作为主要目标，利用新出现的儿科恶心评估工具（如PeNAT和图像量表）进行评估。通过严格遵循基于证据的止吐指南，有望显著降低儿童抗肿瘤治疗中CINV的发生率，且最新研究进展已使这种最佳控制能够扩展至年龄≥6个月的患者。