3.7 Q1 | meta | 天津医科大学| 口服抗凝剂与非甾体抗炎药联合给药和出血风险：系统评价和荟萃分析
第一段–文章基本信息
文章题目：Co-administered oral anticoagulants with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of bleeding: A systematic review and meta-analysis
中文标题：口服抗凝剂与非甾体抗炎药联合给药和出血风险：系统评价和荟萃分析
发表杂志：Thromb Res
影响因子：1区，IF=3.7
发表时间：2023年12月
第二段–本文创新点和科研启发
本文创新点和科研启发
明确合用风险：本研究通过系统综述和荟萃分析，明确指出口服抗凝药与非甾体抗炎药（NSAIDs）合用显著增加出血风险。这一发现为临床医生提供了重要的参考依据，帮助他们在开具联合用药处方时更加谨慎，尤其是在高危患者中。
量化出血风险：研究不仅确认了合用的风险，还通过量化分析提供了具体的相对风险值。例如，合用口服抗凝药和NSAIDs可能导致消化道出血风险增加数倍。这种量化分析为临床决策提供了更精确的数据支持，有助于评估患者的潜在风险。
指导临床实践：该研究结果直接指导临床实践，提醒医生在为患者开具口服抗凝药和NSAIDs时，需要仔细评估患者的出血风险，并考虑采取预防措施，如使用质子泵抑制剂（PPI）或调整药物剂量。此外，研究还强调了对患者进行定期监测的重要性，以及时发现和处理潜在的出血事件。
第三段-Introduction
背景
口服抗凝药（OACs）用于预防血栓性心血管事件，分为维生素K拮抗剂（VKAs，如华法林）和直接口服抗凝药（DOACs，如利伐沙班）。虽然OACs有效预防血栓栓塞，但会增加出血风险，尤其是与其他药物联合使用时。非甾体抗炎药（NSAIDs）因镇痛、抗炎和解热功效被广泛使用，但多项研究显示其与出血风险增加相关，尤其是消化道出血。尽管临床医生建议避免OACs与NSAIDs合用，但许多患者仍因特定疾病同时使用这两种药物。关于OACs与NSAIDs合用的出血风险仍存在争议，部分研究显示合用显著增加出血风险，而另一些研究则认为OACs在联合使用NSAIDs时仍安全有效。本系统综述和荟萃分析通过比较接受VKAs或DOACs加NSAIDs治疗的患者与仅接受VKAs或DOACs治疗的患者之间的出血风险，填补了不同OAC亚型评估的空白。
第四段-Methods
方法
搜索策略
本系统综述和荟萃分析遵循系统综述和荟萃分析报告的首选报告条目（PRISMA）以及流行病学观察研究的荟萃分析（MOOSE）指南进行。我们在PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库中进行了系统文献检索，检索截止日期为2023年8月11日。我们使用“抗凝药”、“非甾体抗炎药”和“出血”相关的医学主题词（MESH）和入口词开发了搜索策略 。检索语言限于英文。此外，我们还手动检查了已识别文章中的参考文献，以确保文献检索的全面性。
纳入与排除标准
为了确定符合资格的研究，纳入标准如下：（i）包含接受维生素K拮抗剂（VKAs）/直接口服抗凝药（DOACs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗的患者的临床研究；（ii）比较接受VKAs/DOACs和NSAIDs治疗与单独接受VKAs/DOACs治疗的出血风险，或比较接受DOACs和NSAIDs治疗与接受VKAs和NSAIDs治疗的出血风险；（iii）提供了出血风险的比值比（OR）、风险比（HR）或相对风险（RR）及其对应的95%置信区间（CI），或提供了出血事件的数量以计算OR/HR/RR。未区分VKAs或DOACs的研究被排除在外。对于关注同一研究人群的多篇文章，仅纳入数据最相关的研究。两名研究者（Y.Z.和N.Z.）独立确认研究资格，如有分歧，则通过与第三名研究者（T.L.）协商解决。
出血定义和关注的结局
关注的结局包括任何出血、胃肠道出血和重大出血。任何出血指所有类型的出血。重大出血根据国际血栓与止血学会的定义进行描述，即急性或亚急性临床显著出血，满足以下至少一个标准：血红蛋白水平降低≥2 g/dL、输注≥2单位红细胞，以及在解剖学上重要的部位发生出血或导致死亡。
数据提取
两名研究者（Y.Z.和N.Z.）独立使用标准表格从每项合格研究中提取数据。提取的项目包括：（i）出版详情：第一作者、出版年份和地点；（ii）纳入研究的特征：研究设计、平均随访时间；（iii）研究人群的基本特征：样本量、平均年龄、男性比例以及患者识别方式；（iv）与结局相关的信息：OACs的类型和出血事件的类型。如有任何分歧，两名研究者重新检查原始数据以达成共识，如有必要，由高级研究者（T.L.）最终决定。
质量评估
两名研究者根据Newcastle-Ottawa量表清单独立评估纳入的观察性研究的方法学质量，评分从以下三个方面进行：（i）患者选择；（ii）队列或组的可比性；（iii）病例对照研究中暴露的确定或队列研究中感兴趣结果的确定。每项纳入的研究分配一个0到9的分数，如果得分≥8，则质量评为高；如果得分5 – 7，则质量评为中等；如果得分≤4，则质量评为低。对于随机对照试验（RCTs），我们使用Cochrane偏倚风险工具评估方法学质量。如有不确定性或分歧，则由第三名研究者（T.L.）解决以达成共同结论。
统计分析
我们分析了汇总的OR/HR/RR及其对应的95%CI，以呈现VKAs和DOACs的出血风险。其他形式的结果，如出血事件/总事件，根据Cochrane手册转换为OR。通过I²统计量评估研究间的异质性。I² > 50%表示至少存在中度异质性，我们采用随机效应模型分析结果；否则，采用固定效应模型。我们根据NSAIDs的类型（选择性和非选择性）、DOACs的类型（利伐沙班和达比加群）、治疗指征（房颤和静脉血栓栓塞）、研究类型（RCTs和观察性研究）、随访时间（>5年和<5年）以及患者识别方式（住院患者或数据库）进行了预先定义的亚组分析。为了评估单个研究对估计相对风险的影响，我们还通过重新计算进行了敏感性分析。
第五段-Results
结果
研究筛选与基线特征
从PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library共识别出1455条记录。排除431条重复记录后，因综述、病例报告、社论/信件或与当前分析无关，排除了922条记录的标题和摘要。随后，因未报告感兴趣的结果或未提供相关数据，排除了75项研究。研究筛选的流程图见图1。
最终，共有27项研究纳入本荟萃分析，涉及1,182,540名患者。其中，22项为观察性研究，5项为随机对照试验（RCTs）。纳入研究的基线特征见表1。受试者的平均年龄在59.3岁到83岁之间，男性比例从36.5%到100%不等，中位随访时间为6个月到14年。报告的感兴趣结局包括任何出血、胃肠道出血或重大出血：（i）19项研究检查了同时使用NSAIDs时VKAs的出血风险，其中华法林是最常用的药物类型；（ii）9项研究检查了同时使用NSAIDs时DOACs的出血风险，包括利伐沙班、达比加群、阿哌沙班和艾多沙班；（iii）4项研究比较了VKAs和DOACs的出血风险。
质量评估
一半的观察性研究被认为具有高方法学质量，其余被认为质量中等。RCTs的偏倚风险评估见图2。大多数RCTs被认为具有中等方法学质量，尽管其中一项RCT的结果是根据可用数据计算的，判断其存在高其他偏倚风险。
与单独使用VKAs相比，使用VKAs和NSAIDs的出血风险
与单独使用VKAs相比，同时使用NSAIDs和VKAs的任何出血风险更高（OR = 1.55；95% CI，1.21到2.00；P = 0.0007；图3A），但异质性程度高（I² = 85%；P < 0.00001）。使用VKAs和NSAIDs还与胃肠道出血风险显著更高相关（OR = 2.66；95% CI，1.96到3.62；P < 0.00001；图3B）和重大出血风险更高（OR = 1.55；95% CI，1.04到2.30；P = 0.03；I² = 45%；图3C）。
与单独使用DOACs相比，使用DOACs和NSAIDs的出血风险
汇总数据显示，与单独使用DOACs相比，使用DOACs加NSAIDs的患者任何出血风险（OR = 1.54；95% CI，1.33到1.80；P < 0.00001；I² = 46%；图4A）和胃肠道出血风险（OR = 2.18；95% CI，1.02到4.69；P = 0.05；I² = 70%；图4B）有显著差异。但对于重大出血，未观察到显著关联（OR = 1.42；95% CI，0.84到2.40；P = 0.19；I² = 62%；图4C）。
与VKAs和NSAIDs相比，使用DOACs和NSAIDs的出血风险
我们识别出4项研究比较了同时使用NSAIDs时VKAs和DOACs的出血风险。结果显示，在未考虑其他混杂因素的情况下，与VKAs加NSAIDs相比，使用DOACs和NSAIDs与更低的出血风险相关（OR = 0.55；95% CI，0.34到0.90；P = 0.02；I² = 73%；图5）。
亚组分析结果
进行亚组分析以评估不同类型的NSAIDs对出血风险的影响。同时使用VKAs和非选择性NSAIDs与出血风险显著增加相关（OR = 3.06；95% CI，1.99到4.71；P < 0.00001；I² = 85%；图6A）。然而，选择性NSAIDs的结果缺乏一致性（OR = 1.99；95% CI，0.87到4.51；P = 0.10；I² = 63%；图6B）。
为了识别DOACs与出血风险之间的关联，根据DOACs的类型进行了亚组分析。与单独使用利伐沙班相比，使用利伐沙班和NSAIDs治疗的患者出血风险显著增加（OR = 1.61；95% CI，1.21到2.14；P = 0.001；I² = 10%；图7A），但与单独使用达比加群相比，使用达比加群和NSAIDs治疗的患者出血风险不显著（OR = 1.40；95% CI，0.80到2.44；P = 0.24；I² = 0%；图7B），表明出血风险可能因DOACs类型而异。 根据治疗指征进行的预先定义的亚组分析显示，与单独使用DOACs相比，使用DOACs和NSAIDs会增加房颤患者（OR = 1.90；95% CI，1.52到2.37；P < 0.00001；I² = 0%；图8A）或静脉血栓栓塞患者（OR = 2.40；95% CI，1.45到3.97；P = 0.0007；I² = 48%；图8B）的出血风险。
为了探索研究设计对分析结果的影响，我们进行了进一步的亚组分析。RCTs（OR = 1.53；95% CI，1.18到1.98；P = 0.001；I² = 0%）和观察性研究（OR = 1.93；95% CI，1.41到2.65；P < 0.0001；I² = 55% ）均显示，与单独使用DOACs相比，同时使用DOACs和NSAIDs会增加出血风险。然而，对于暴露于VKAs的患者，RCTs（OR = 1.12；95% CI，0.37到3.40；P = 0.84；I² = 78% ）和观察性研究（OR = 2.06；95% CI，1.62到2.61；P < 0.00001；I² = 92% ）的结果不一致。这表明研究设计可能会影响分析结果，需要进一步的RCTs来得出明确结论。
异质性、敏感性分析和发表偏倚
在出血事件的总体结果以及VKAs和DOACs之间的比较中存在高度统计学异质性。为了识别异质性的潜在来源，随后进行了亚组分析和敏感性分析。对于VKAs的结果，我们根据随访时间对任何出血进行预先定义的亚组分析，以及根据患者识别方式对胃肠道出血进行分析。3项研究报告随访时间超过5年的任何出血。对于这些研究，与单独使用VKAs相比，使用VKAs加NSAIDs的患者任何出血风险有显著差异，异质性非常低（OR = 1.88；95% CI，1.47到2.39；P < 0.00001；I² = 2% ）。对7项随访时间少于5年的研究进行荟萃分析显示高异质性（OR = 1.38；95% CI，1.06到1.80；P = 0.02；I² = 84% ），表明随访时间可能是异质性的一个重要来源。对3项纳入了住院患者的研究进行荟萃分析，结果显示在使用VKAs加NSAIDs与单独使用VKAs
第六段–结论
结论
在这项临床证据的综合分析中，我们发现口服抗凝药（OACs）与非甾体抗炎药（NSAIDs）合用与出血风险之间存在明确的关系。与单独使用OACs相比，OACs和NSAIDs的联合使用显著增加了任何出血和胃肠道出血的风险。然而，在重大出血的风险方面观察到了不一致的结果。在未考虑其他混杂因素的情况下，对于房颤和静脉血栓栓塞患者，直接口服抗凝药（DOACs）与维生素K拮抗剂（VKAs）相比，与更低的出血风险相关。
