5.7 Q1 |meta| 香港中文大学| PD-1 与 PD-L1 抑制剂在乳腺癌治疗中的疗效和安全性比较：系统评价和荟萃分析
第一段–文章基本信息
文章题目：Yoga for Depressive Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis
中文标题：PD-1 与 PD-L1 抑制剂在乳腺癌治疗中的疗效和安全性比较：系统评价和荟萃分析
发表杂志：Int J Cancer
影响因子：1区，IF=5.7
发表时间：2025年5月
第二段–本文创新点和科研启发
本文创新点和科研启发
系统性比较PD-1和PD-L1抑制剂的疗效： 本研究通过系统评价和荟萃分析，全面比较了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的疗效。研究综合了多项临床试验的数据，评估了两种免疫检查点抑制剂在客观反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等关键指标上的表现。结果显示，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在治疗乳腺癌方面具有相似的疗效，但在某些亚组中可能存在差异。
安全性评估揭示潜在差异： 除了疗效评估，研究还详细分析了PD-1和PD-L1抑制剂的安全性。研究发现，两种抑制剂在不良事件（AE）的发生率和严重程度上存在显著差异。例如，PD-1抑制剂可能在某些免疫相关不良事件（irAEs）的发生率上略高于PD-L1抑制剂，但具体差异因患者个体特征和治疗方案而异。这些安全性数据为临床医生在选择免疫治疗方案时提供了重要参考。
为临床实践提供循证支持： 本研究的系统评价和荟萃分析结果为乳腺癌治疗中的免疫治疗选择提供了重要的循证医学支持。通过综合分析多项研究的数据，研究为临床医生提供了关于PD-1和PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的相对优势和潜在风险的全面视角。这些发现有助于优化治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。
第三段-Introduction
背景
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因。历史上，化疗一直是乳腺癌治疗的核心，但免疫检查点抑制剂的出现开启了乳腺癌治疗的新纪元。其中，针对PD-L1和PD-1的抑制剂在乳腺癌临床试验中显示出良好疗效。近年来，抗PD-1/PD-L1疗法被纳入临床实践，特别是在早期乳腺癌的新辅助治疗和晚期乳腺癌的系统治疗中。然而，PD-1/PD-L1抑制剂的使用也带来了与传统化疗不同的独特毒性特征。尽管如此，PD-1与PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的相对疗效和安全性仍不明确，主要是由于缺乏直接比较研究。因此，本系统评价旨在评估PD-1与PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的相对疗效和安全性，重点关注两者作为单药或联合化疗用于晚期乳腺癌，以及联合化疗用于早期乳腺癌新辅助治疗的效果。主要结局包括晚期乳腺癌的总生存期和早期乳腺癌的病理完全缓解率，次要结局包括无进展生存期和不良事件。本研究遵循系统评价和荟萃分析报告指南，旨在为优化乳腺癌治疗中的免疫检查点抑制剂提供深入见解。
第四段-Methods
方法
本系统评价严格遵循PRISMA指南进行。研究方案已在PROSPERO数据库预注册，注册编号为CRD42023414091。
数据来源与检索策略
我们对PubMed、Embase和Cochrane Library等数据库进行了全面检索，以识别适合纳入的研究。检索策略旨在捕捉特定的免疫检查点抑制剂（ICIs），包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿特珠单抗、度伐利尤单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗和阿维鲁单抗，并结合了与免疫治疗相关的术语，如免疫治疗、程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和乳腺癌。还整合了与随机对照试验（RCT）相关的关键词。为确保全面覆盖，检索范围还扩展至主要肿瘤学会议的会议记录，特别是欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）。文献检索于2024年7月20日完成，旨在识别2000年1月1日至2024年7月20日期间发表的、评估PD-L1/PD-1抑制剂在乳腺癌中临床疗效的II期和III期RCT。
研究选择
研究选择过程由两名独立评审员（X.X.和C.L.）进行，分歧由第三名评审员（K.X.）解决。纳入标准预先定义，以选择专门比较PD-1/PD-L1抑制剂（单药或联合化疗）与单独化疗在乳腺癌治疗中的疗效和安全性的研究。在缺乏直接比较PD-1与PD-L1抑制剂疗效和安全性的RCT的情况下，严格依据这些标准评估资格，以确保纳入高质量、相关性强的研究。纳入标准聚焦于II期和III期RCT，研究PD-1/PD-L1抑制剂（单独或联合化疗）与不含PD-1/PD-L1抑制剂的化疗的对比。基于以下标准排除研究：未发表结果的RCT、涉及非PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的治疗方案的RCT、非RCT研究、综述、信件、社论、作者回应、病例报告以及非英文发表的文章。
数据提取与质量评估
为深入分析PD-1与PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的比较疗效和安全性，采用系统化方法从每项RCT中收集相关数据。使用结构化的数据提取表，通过预设的电子数据库组织相关信息。对于晚期乳腺癌的系统治疗疗效评估，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）被确定为结果指标，风险比（HR）及其95%置信区间（95%CI）作为首选衡量标准。对于早期乳腺癌的新辅助治疗，病理完全缓解率（PCR）被选为疗效结果指标，通过比值比（OR）和95%CI进行衡量。不良事件（AE）被定义为安全性结果指标，同样通过OR和95%CI进行评估。数据集包括参与安全性分析的患者数量，涵盖每种治疗组的所有等级和>2级AE。值得注意的是，PD-1和PD-L1抑制剂与一系列自身免疫毒性相关，从轻微到严重不等，统称为免疫相关不良事件（IRAE）。尽管一些RCT将这些事件具体报告为IRAE，而其他RCT则将它们描述为特别关注的不良事件（AE）。为保持一致性，本研究将所有此类事件统一归类为IRAE。对经历任何等级IRAE的患者总数进行了详细记录，特别关注关键IRAE，包括肺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。当单一试验有多个报告时，所有报告均在选择阶段被考虑，以确保分析中包含最新和最完整的数据。此外，还仔细记录了每项研究的各种临床病理特征，包括主要作者、发表或呈现年份、研究名称、乳腺癌亚型、试验阶段、治疗方案、样本量和中位年龄。采用标准化模板记录所有相关信息，确保在多项研究间进行流畅的数据比较和综合。这种统一的数据提取表在收集过程中保持一致性和准确性方面至关重要，从而支持对汇总证据的可靠和稳健分析。 为定量评估纳入研究的质量，采用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB2）。该评估涵盖多个标准：源自随机化过程的偏倚、因偏离预定干预而产生的偏倚、因缺失结果数据而产生的偏倚、结果测量中的偏倚以及选择报告结果中的偏倚。数据提取和质量评估由三名作者（X.X.、C.L.和K.X.）共同完成，任何分歧通过小组讨论达成共识解决。
统计分析
荟萃分析
进行了全面的统计分析，以比较PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂（单药或联合化疗），使用化疗作为共同对照。使用R软件的meta包进行荟萃分析，该包以其在综合和分析多项研究数据方面的强大能力而闻名。通过估计HR或OR及其各自的95%CI来衡量干预效果。安全性结果同样使用OR和95%CI进行评估。 为评估研究间的异质性，应用了Cochrane’s Q检验和I²统计量，以α=0.05的显著性阈值来确定统计相关性。如果I²统计量低于50%且p值等于或超过0.05，表明无显著异质性，则选择固定效应模型进行分析。该模型假设所有纳入研究中存在一致的真实效应大小。相反，如果检测到显著异质性（I²≥50%或p<0.05），则使用随机效应模型。该模型考虑了研究内和研究间的变异性，适应不同研究中潜在的效应大小变化。
网络荟萃分析
采用贝叶斯方法进行网络荟萃分析，使用随机和固定效应模型比较治疗方案，从而能够在PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂和化疗之间进行比较。使用基于对比的分析评估OS和PFS，基于发表的HR和CI计算对数HR的估计差异和标准误差。通过HR和95%CI表达比较效应。二分类变量，包括PCR和AE，使用OR和95%CI进行评估。使用P-score估计每种结果下不同治疗的相对排名，其功能类似于累积排名曲线下面积。网络荟萃分析同样使用R软件的meta包进行。
第五段-Results
结果
研究特征
本系统评价共纳入了17项随机对照试验（RCT），这些试验是严格按照预定义的纳入标准选择的。搜索策略的方法学严谨性和结果在图1中以视觉方式呈现。 在分析的17项RCT中，有九项专注于PD-L1靶向药物的疗效，特别是阿特珠单抗和度伐利尤单抗。其余八项RCT评估了PD-1靶向药物，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和特瑞普利单抗。进行了详细分析，其中10项RCT为荟萃分析提供了数据，用于评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的风险比（HR），以及在晚期乳腺癌背景下不良事件（AE）的发生率比值比（OR）（见表1）。其他七项RCT在另一项荟萃分析中单独分析，用于评估接受新辅助治疗的早期乳腺癌患者的病理完全缓解率（PCR）和AEs，通过OR进行量化，如表2所示。表1和表2共同提供了纳入RCT的关键特征及其各自结果的广泛总结，为系统地和全面地比较PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的疗效和安全性奠定了基础。
荨萃分析
疗效
PD-1和PD-L1抑制剂在晚期乳腺癌中的疗效比较
接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与化疗联合治疗的患者，与单独接受化疗的患者相比，总生存期（OS）有延长的趋势。PD-1和PD-L1抑制剂之间的OS差异很小（PD-L1抑制剂HR：0.90，95% CI：0.82–1.00；PD-1抑制剂HR：0.89，95% CI：0.80–0.99）。Cochrane’s Q检验和I²统计量表明没有显著的异质性（p = 0.31，I² = 15%）（图2A）。预先计划的三阴性乳腺癌（TNBC）和PD-L1阳性患者的亚组分析显示，PD-L1和PD-1抑制剂之间的OS差异很小。TNBC亚组：（PD-L1抑制剂HR：0.89，95% CI：0.80–0.99；PD-1抑制剂HR：0.89，95% CI：0.80–0.99） 。PD-L1阳性亚组：（PD-L1抑制剂HR：0.83，95% CI：0.71–0.96；PD-1抑制剂HR：0.82，95% CI：0.70–0.97） 。 PD-L1抑制剂，无论是单药治疗还是与化疗联合使用，与单独化疗相比PFS有所改善，并且相对于PD-1抑制剂显示出更好的PFS（PD-L1抑制剂HR：0.86，95% CI：0.70–1.05；PD-1抑制剂HR：0.96，95% CI：0.67–1.38）。Cochrane’s Q检验和I²统计量显示有显著的异质性（p < 0.01，I² = 84%）（图2B）。TNBC的亚组分析表明，PD-L1抑制剂无论是单药治疗还是联合治疗，与PD-1抑制剂相比PFS更好（PD-L1抑制剂HR：0.82，95% CI：0.75–0.90；PD-1抑制剂HR：1.01，95% CI：0.64–1.60） 。对于PD-L1阳性亚组，无论是单药治疗还是联合治疗，PD-1/PD-L1抑制剂与化疗相比PFS更好，PD-L1和PD-1抑制剂之间差异很小（PD-L1抑制剂HR：0.72，95% CI：0.63–0.83；PD-1抑制剂HR：0.72，95% CI：0.61–0.85）。
PD-1和PD-L1抑制剂在早期乳腺癌新辅助治疗中的PCR率比较
在早期乳腺癌的新辅助治疗中，与单独化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合治疗显著提高了PCR率。PD-1抑制剂的PCR率高于PD-L1抑制剂（PD-1抑制剂OR：1.71，95% CI：1.44–2.03；PD-L1抑制剂OR：1.52，95% CI：1.15–2.02）。Cochrane’s Q检验和I²统计量显示有显著的异质性（p = 0.06，I² = 50%）（图3）。由于数据不足，无法对TNBC和PD-L1阳性病例进行亚组分析。
安全性
PD-1和PD-L1抑制剂在晚期乳腺癌中的安全性比较
对于任何级别的AEs，接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与化疗联合治疗的患者，与单独接受化疗的患者相比，毒性发生率更高。与PD-1抑制剂治疗相比，PD-L1抑制剂治疗发生任何级别AEs的风险更大（PD-L1抑制剂：OR 1.68，95% CI 0.95–2.97；PD-1抑制剂：OR 1.26，95% CI 0.50–3.19）。Cochrane’s Q检验和I²统计量表明没有显著的异质性（p = 0.63，I² = 0%）（图4A）。与单独化疗相比，PD-1或PD-L1抑制剂治疗增加了经历>2级AEs的可能性，PD-L1和PD-1治疗之间没有显著差异（PD-L1抑制剂：OR 1.22，95% CI 1.00–1.48；PD-1抑制剂：OR 1.19，95% CI 0.94–1.50）。Cochrane’s Q检验和I²统计量显示没有显著的异质性（p = 0.22，I² = 27%）（图4B）。此外，PD-1或PD-L1抑制剂治疗与IRAEs的可能性增加有关。值得注意的是，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂更有可能引起IRAEs（PD-L1组：OR 1.59，95% CI 1.25–2.03；PD-1组：OR 3.99，95% CI 2.04–7.80）。Cochrane’s Q检验和I²统计量显示有显著的异质性（p < 0.01，I² = 82%）（图4C）。特定的临床感兴趣的IRAEs，包括肺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，在PD-1和PD-L1治疗中都有显著增加，这些毒性在PD-1抑制剂治疗的患者中更为常。
PD-1和PD-L1抑制剂在早期乳腺癌中的安全性比较
在接受新辅助治疗的早期乳腺癌患者中，与单独化疗相比，添加PD-1或PD-L1抑制剂并没有显著增加任何级别AEs的发生率（PD-1抑制剂：OR 0.72，95% CI 0.36–1.41；PD-L1抑制剂：OR 0.32，95% CI 0.05–2.07）。Cochrane’s Q检验和I²统计量显示没有显著的异质性（p = 0.71，I² = 0%）（图5A）。然而，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂治疗与更高的>2级AEs发生率有关（PD-1抑制剂：OR 1.25，95% CI 1.07–1.47；PD-L1抑制剂：OR 1.15，95% CI 0.85–1.55）。Cochrane’s Q检验和I²统计量显示没有显著的异质性（p = 0.86，I² = 0%）（图5B）。由于数据有限，无法对任何级别的IRAEs进行荟萃分析。然而，对常见特定IRAEs的集中分析表明，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂与更高的肺炎和甲状腺功能减退发生率有关。
第六段–结论
结论
我们的研究表明，对于晚期乳腺癌患者，PD-1抑制剂可能是更优的选择，因为总生存期（OS）结果相似，且不良事件（AEs）的发生率较低。在早期乳腺癌的新辅助治疗中，PD-1抑制剂与化疗联合使用，相比PD-L1抑制剂与化疗联合，在病理完全缓解率（PCR）方面表现更好，但需要谨慎管理免疫相关不良事件（IRAEs）。这些发现为乳腺癌治疗中免疫检查点抑制剂（ICI）的使用提供了宝贵的见解，有助于支持临床决策。
