4.5 Q1 | meta | 格拉斯哥大学|阑尾切除术在溃疡性结肠炎中的作用：系统评价和荟萃分析
第一段–文章基本信息
文章题目：The Role of Appendicectomy in Ulcerative Colitis: Systematic Review and Meta-Analysis
中文标题：阑尾切除术在溃疡性结肠炎中的作用：系统评价和荟萃分析
发表杂志：Inflamm Bowel Dis
影响因子：1区，IF=4.5
发表时间：2022年11月
第二段–本文创新点和科研启发
本文创新点和科研启发
阑尾切除术与溃疡性结肠炎发病风险的关联： 研究表明，阑尾切除术与溃疡性结肠炎（UC）的发病风险之间存在显著关联。荟萃分析结果显示，阑尾切除术与UC发病风险的降低相关，提示阑尾可能在UC的发病机制中发挥重要作用。这一发现为理解UC的病因提供了新的视角，并可能对预防策略的制定产生影响。
阑尾切除术的时机对UC的影响： 研究还探讨了阑尾切除术的时机对UC发病风险的影响。结果显示，早期阑尾切除术（特别是在儿童或青少年时期）与更低的UC发病风险相关。这表明，阑尾在早期生命阶段可能对肠道免疫系统的发育和功能产生重要影响，从而影响UC的发病风险。
阑尾切除术对UC症状缓解和疾病进展的影响： 除了发病风险，研究还评估了阑尾切除术对已确诊UC患者的症状缓解和疾病进展的影响。荟萃分析表明，阑尾切除术可能对UC患者的症状缓解和疾病进展有积极影响，尽管这种影响可能因个体差异而异。这一发现为UC的治疗提供了新的潜在选择，尤其是在传统治疗效果不佳的情况下。
第三段-Introduction
背景
溃疡性结肠炎（UC）是一种炎症性肠病（IBD），全球患病率为每10万人中7.6至245例，其病因复杂且尚未完全明确。尽管治疗手段不断进步，仍有30%的患者最终需要进行结肠切除术。阑尾在UC中的作用自1987年被首次观察到以来，一直是IBD研究的焦点。研究表明，阑尾切除术与UC发病风险降低相关（OR=0.44，95%CI 0.30-0.64，P<0.0001），但这种保护作用仅在因阑尾炎或肠系膜腺炎进行阑尾切除术时显著，且在20岁以后进行手术则保护作用消失。研究还发现，阑尾可能通过其免疫调节作用或急性阑尾炎时的促炎途径对UC的发展产生影响。小鼠模型显示，阑尾中CD4+ T细胞的过度表达和细胞因子失衡（特别是IL-4）可能促进UC的发展，而阑尾切除术可以抑制这一过程。此外，阑尾周围的红色斑块（PARPs）在UC发病前的观察支持阑尾作为疾病启动因素的假设。相反，急性阑尾炎中的促炎途径可能通过激活调节性T细胞（FoxP3+CD25+）来预防UC的发展。本项在PROSPERO注册的综述旨在分析阑尾切除术对成人UC临床病程的影响。
第四段-Methods
方法
研究纳入标准和结果指标
本研究遵循Cochrane干预综述的方法学期望。在缺乏随机试验的情况下，本综述纳入了对照观察研究、单臂队列研究和病例系列/报告。纳入了回顾性和前瞻性研究。系统评价和文献综述手动参考检查以识别原始研究。排除了非英语和非人类研究。研究不因发表状态而被排除。
纳入标准为：被诊断为溃疡性结肠炎且在参与研究时年龄超过18岁的患者。
干预措施定义为因任何原因在任何年龄进行的阑尾切除术，无论是在UC诊断之前还是之后。对照组定义为没有阑尾切除术史的UC患者。
主要结果指标客观地代表疾病活动性和严重程度： 1. 结直肠癌（CRC）和高级别不典型增生（HGD）的风险 2. 结肠切除术的风险 3. 药物治疗需求 4. 疾病范围 5. 近端疾病进展的风险 6. 疾病活动性
搜索策略
使用Ovid Medline、Embase、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）和clinicaltrials.gov数据库，使用MeSH术语“阑尾切除术”、“阑尾炎”或“阑尾”和“溃疡性结肠炎”进行检索，截至2020年10月。对描述同一研究或使用同一数据库的文章进行了整理，必要时纳入了最新研究。所有纳入的文章在Web of Science上进行了引文检查。参考文献存储在EndNote中，然后导入Covidence进行去重和审查。
数据收集和分析
纳入决策
两名作者（S.W.和Z.S.）独立筛选文章，通过共识解决分歧。标题和摘要筛选将文章分类为“纳入”、“可能”或“排除”。对标记为“纳入”或“可能”的文章进行全文审查，以确定研究资格。
数据收集过程
作者使用标准化数据提取模板独立提取数据。除了指定的结果指标外，本综述还收集了研究特征信息，包括研究设计、研究日期和参与者人口统计学信息。
偏倚风险和研究质量评估
作者独立使用Newcastle-Ottawa量表（NOS）评估病例对照和队列研究的质量。NOS在三个领域对高质量研究授予星号：“选择”（最多4星）、“可比性”（最多2星）和“暴露”或“结果”（最多3星）。这些评分用于将研究分配为“良好”、“一般”或“较差”质量等级。一个“良好”的研究需要在选择方面获得>2星，在可比性方面获得>0星，在结果方面获得>1星。一个“一般”的研究需要在选择方面获得2星，在可比性方面获得>0星，在结果方面获得>1星。一个“较差”的研究需要：在选择方面获得0-1星，在可比性方面获得0星，在结果方面获得0-1星。病例系列和单臂队列研究的质量评估使用Murad等人的检查表。该工具使用8个主要问题评估4个类别（“选择”、“确定性”、“因果关系”和“报告”）。对于本综述，问题4-6未被使用。本研究为每个类别最多分配1分。“良好”研究得4分，“一般”研究得2-3分，“较差”研究得0-1分。在评分出现分歧时，接受最高分。
效应量度
二分类结果变量和计数数据以比值比（OR）和95%置信区间（CI）表示。
分析单位问题
所有数据均从报告多个时间框架结果的纳入研究中收集。对于随时间报告多个结果的数据集，选择长期数据进行数据汇总，以减少报告偏倚的风险。
评估异质性和数据综合
如果方法学异质性被认为是可接受的，并且NOS/Murad评分为“良好”或“一般”，则将研究汇总进行荟萃分析。通过计算I²值评估统计异质性，I²值>50%的数据使用随机效应模型汇总，I²值<50%的数据使用固定效应模型汇总。在可行的情况下，对阑尾切除术时间与UC诊断的关系进行了亚组分析。方法学异质性过高或“较差”定性评估结果的结果变量未汇总进行荟萃分析，而是通过叙述性综述呈现。病例报告仅纳入叙述性综述。使用Review Manager 5.4进行统计分析。对未纳入荟萃分析的研究进行了敏感性分析。数据报告符合系统评价和荟萃分析报告指南（PRISMA）。结果总结在结果汇总表中，证据的确定性根据5个GRADE领域进行评估。
第五段-Results
结果
文献检索
系统文献检索共得到1469篇参考文献。从这些文献中，检索了172篇全文以评估资格。对34篇文献和系统综述进行了手动参考检查，识别出1项额外研究。由于非英语文本，18篇文章无法评估。由于报告相同或更新的数据集，13篇参考文献被合并为6篇。11篇参考文献的全文无法找到；联系作者后未得到回应。最终，有30篇参考文献符合定性综合的资格：28篇手稿和2项注册中的临床试验（见图1）。对纳入参考文献的引文检查未发现额外研究。
在本综述的28篇参考文献中，有30项研究符合纳入条件。表1总结了纳入的病例对照和队列研究及其NOS评分。两项研究描述了正在收集的相关数据，但作者未在联系时提供额外数据。这些研究被纳入叙述性综述。有2项单臂队列研究、2项病例系列和2项病例报告——均在表2中以Murad评分呈现。正在进行的临床试验在讨论部分详细说明。
本综述共纳入了118,733名溃疡性结肠炎患者。其中，4148名（3.49%）接受了阑尾切除术；1938名（46.72%）患者在UC诊断前接受了阑尾切除术；2152名（51.88%）患者在UC诊断后接受了阑尾切除术；94名（2.27%）阑尾切除术的时间未明确。11项研究报告了阑尾切除术的年龄。其中，7项描述了20岁以下接受阑尾切除术的比例，但只有1项进行了亚组分析。4项研究描述了阑尾切除术的指征，其中2项进行了亚组分析。本综述未对阑尾切除术的年龄或指征进行亚组分析。最后，6项研究中的4项报告阑尾切除术患者的疾病持续时间比对照组更长。两项研究报告无显著差异。最终结果见结果汇总表（表3）。
结直肠癌和高级别不典型增生的风险
5项研究评估了2589名UC患者的结直肠癌（CRC）和/或高级别不典型增生（HGD）的风险。其中，两项研究合并了HGD和CRC的发生率结果，两项研究分别报告了HGD和CRC的发生率，1项研究仅报告了CRC。本综述将CRC和HGD视为等效，并合并所有数据进行分析。4项研究适合进行荟萃分析，随访期为4至11年。
荨萃分析：结直肠癌和高级别不典型增生的风险
阑尾切除术对UC患者发展CRC和/或HGD的风险无显著影响（OR=1.70，95%CI 0.94-3.07，I²=18%，P=0.08；见图2a）。在UC诊断前进行阑尾切除术的亚组分析显示，与未接受阑尾切除术的对照组相比，CRC/HGD的风险显著增加（OR=2.27，95%CI 1.11-4.66，I²=0%，P=0.02；见图2b）。
低质量研究和结直肠癌及高级别不典型增生风险的敏感性分析
未纳入荟萃分析的研究未描述控制混杂因素，导致NOS评分较低。在这项研究中，232例UC结肠切除术标本由盲法病理学家检查，其中15例有阑尾切除术，但阑尾切除术与UC诊断的时间关系不确定。这与CRC/HGD风险显著增加相关（OR=17.16，95%CI 3.5-84.2，P=0.005）。敏感性分析发现阑尾切除术患者的CRC/HGD风险显著增加（OR=2.71，95%CI 1.10-6.67，I²=59%，P=0.03；见图2c）。
结肠切除术的风险
10项研究，涉及112,754名UC患者，评估了未来结肠切除术的风险，其中9项被纳入荟萃分析。3项研究分别报告了在UC诊断前接受阑尾切除术的患者（标记为“作者，a”）与诊断后接受阑尾切除术的患者（标记为“作者，b”）的结果。阑尾切除术UC患者的结肠切除术发生率为0%至28%，对照组为5.2%至37.6%，随访期为6个月至46年不等。
荨萃分析：结肠切除术的风险及亚组分析
阑尾切除术对UC患者结肠切除术的风险无显著影响（OR=0.93，95%CI 0.58-1.49，I²=85%，P=0.76；见图3a）。对6项研究的亚组分析发现，当阑尾切除术在UC诊断前进行时，未来结肠切除术的风险显著降低（OR=0.76，95%CI 0.65-0.89，I²=5%，P=0.0009；见图3b）。在UC诊断后进行阑尾切除术对结肠切除术的风险无显著影响（OR=1.37，95%CI 0.61-3.07，I²=63%，P=0.45；见图3c）。
除阑尾切除术时间外的亚组分析
一项高质量研究，包括63,711名UC患者，对阑尾切除术的指征和年龄进行了亚组分析。在UC诊断前因阑尾炎或其他病理进行阑尾切除术，当在20岁以下患者中进行时，可降低结肠切除术的风险（风险比[HR]=0.44，95%CI 0.27-0.72，P=0.001；HR=0.62，95%CI 0.43-0.90，P=0.011）。相反，UC诊断后因阑尾炎进行阑尾切除术，即使在20岁以下患者中进行，也会增加结肠切除术的风险（HR=1.56，95%CI 1.20-2.03，P=0.001）。
治疗难治性疾病和结肠切除术风险
两项单臂前瞻性队列研究观察了阑尾切除术后治疗难治性疾病的结肠切除术风险。一项研究观察了28名成人患者，这些患者的疾病分布在所有部位，对5-氨基水杨酸（5-ASA）、皮质类固醇、免疫调节剂和生物制剂（由多学科团队讨论定义）的反应不足，否则将进行全结直肠切除术。阑尾切除术后，3个月和6个月时分别有3名（10.71%）和6名（21.42%）患者接受了结肠切除术。长期随访（中位数3.7年）发现，71.43%的患者在治疗性阑尾切除术后避免了结肠切除术。组织学检查发现，与无/广泛溃疡的患者相比，有活动性阑尾炎的患者更有可能受益（分别为85%和20%；P=0.001）。此外，在左半结肠炎/直肠炎患者中观察到更大的治疗益处，与全结肠炎患者相比（分别为63%和25%；P=0.05）。第二项研究观察了50名UC直肠炎患者，随访3年，发现阑尾切除术后无患者需要结肠切除术。该研究未明确定义“治疗难治性”疾病的定义。
低质量研究和结肠切除术风险的敏感性分析
一项研究未控制混杂因素，导致NOS评分较低。这项单中心研究涉及2346名UC患者，发现阑尾切除术史与对照组相比，结肠切除术的发生率无显著差异（分别为10.6%和8.6%；P=0.56）。对排除数据的敏感性分析对结果无显著影响（OR=0.96，95%CI 0.62-1.49，I²=84%，P=0.85）。
药物治疗需求
8项队列研究、2项病例对照研究和1项单臂队列研究评估了7832名患者的UC药物需求。5项研究呈现了UC诊断前接受阑尾切除术的患者结果，3项研究呈现了诊断后接受阑尾切除术的患者结果，2项研究呈现了诊断前后接受阑尾切除术的患者合并结果，2项研究未描述阑尾切除术与诊断的时间关系。在11项队列和病例对照研究中，8项被纳入荟萃分析。本综述评估了以下UC药物需求：皮质类固醇、免疫调节剂和生物制剂。本综述中包括的免疫调节剂有硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤和5-ASA。
阑尾切除术对皮质类固醇需求无显著影响（OR=1.08，95%CI 0.78-1.49，I²=36%，P=0.64），对免疫调节剂需求无显著影响（OR=1.04，95%CI 0.76-1.42，I²=19%，P=0.79），对生物制剂需求治疗无显著影响（OR=0.76，95%CI 0.44-1.30，I²=0%，P=0.32）。在免疫调节剂需求上，仅能在UC诊断前进行阑尾切除术的患者中进行亚组分析，结果无显著差异（OR=0.85，95%CI 0.51-1.42，I²=63%，P=0.84）。值得注意的是，只有1项高质量研究在其纳入标准中定义了药物疗程的最短持续时间（至少1年），这是唯一一项观察到阑尾切除术后免疫调节剂需求显著减少的研究（OR=0.13，95%CI 0.02-0.99，P=0.049）。
一项高质量研究报告了总体药物需求，包括皮质类固醇、免疫调节剂和生物制剂。该研究发现阑尾切除术组与未接受阑尾切除术的对照组之间在药物需求上无显著差异（分别为27.3%和49.1%；P=0.153）。
阑尾切除术前后的药物需求
11项研究中有2项比较了阑尾切除术前后的药物需求。第一项为前瞻性单臂队列研究，检查了阑尾切除术对50名治疗难治性溃疡性直肠炎患者的影响，随访3年。阑尾切除术后，15名（30%）患者无需药物治疗。第二项为回顾性嵌套病例对照研究，比较了36名接受阑尾切除术的患者与144名未接受阑尾切除术的对照组。阑尾切除术使皮质类固醇需求从58.33%降至26.67%。然而，硫唑嘌呤和生物制剂的需求分别从11.11%升至18.75%和从0%升至5.56%。对照组也观察到相应的药物需求变化，且在比较干预组与对照组时未发现统计学显著差异。
低质量研究和药物需求的敏感性分析
3项研究在质量评估中得分较低，其中2项发现药物需求无显著差异，1项数据集不完整。敏感性分析对任何药物的需求结果均无显著影响：皮质类固醇需求（OR=1.09，95%CI 0.79-1.48，I²=15%，P=0.60），免疫调节剂需求（OR=1.00，95%CI 0.75-1.35，I²=14%，P=0.98），生物制剂需求（OR=0.74，95%CI 0.46-1.18，I²=0%，P=0.20）。
疾病范围
8项研究描述了5536名UC患者在诊断时的最大疾病范围 。7项研究未发现显著差异。1项研究观察到，与未接受阑尾切除术的对照组相比，接受阑尾切除术的患者中溃疡性直肠炎数量更多，全结肠炎数量更少（溃疡性直肠炎分别为36.3%和9.2%；全结肠炎分别为18.2%和49.1%；P=0.0009）。
近端疾病进展的风险
6项研究检查了阑尾切除术对直肠炎和左半结肠炎患者近端疾病进展风险的影响，结果相互矛盾。由于NOS评分较低或数据集不完整，尽管尝试联系作者，但无法进行荟萃分析。
高质量研究和近端疾病进展的风险
3项研究，包括2015名患者，在质量评估中得分令人满意。2项研究比较了UC诊断前阑尾切除术的效果，1项评估了已确诊UC中阑尾切除术的效果。所有研究均发现阑尾切除术不影响近端疾病进展的速率。第一项研究包括215名患者，比较了34名经历疾病进展的患者与未经历疾病进展的患者，发现两组之间阑尾切除术的发生率无差异（分别为2.9%和4.2%；P=0.722）。第二项研究比较了44名有阑尾切除术史的左半结肠炎患者的进展与1720名无阑尾切除术史的患者，发现无显著差异（OR=0.64，95%CI 0.30-1.38，P=0.26）。同一位作者前瞻性观察了36名患者，发现阑尾切除术后近端疾病扩展的速率从27例中的11例（40.7%）降至16例中的3例（18.8%）。
低质量研究和近端疾病进展的风险
3项质量评估得分较低的研究结果相互矛盾。1项报告阑尾切除术可预防近端进展。1项发现阑尾切除术组与对照组相比，近端进展无显著差异（分别为7.1%和3.8%；P=0.588）。1项发现阑尾切除术显著增加近端进展的风险（调整后的风险比为2.74，95%CI 1.07-7.01，P=0.04）。这些研究因比较性差、自我报告的结果测量缺乏独立验证或研究设计和检测偏差的风险而得分较低。
疾病活动性
13项研究评估了2873名患者的疾病活动性。8项研究在质量评估中得分令人满意，3项研究得分较低，2项病例报告不适合进行质量评估。由于方法学异质性，无法进行荟萃分析。
令人满意质量评估的研究：疾病活动性
从8项研究中，包括2697名患者，4项发现阑尾切除术改善了疾病活动性，但4项发现阑尾切除术无影响。没有研究报告阑尾切除术加剧了疾病活动性。第一项研究通过比较因疾病症状和/或患者报告的腹痛≥10次/天而住院的发生率来评估疾病严重程度。在诊断前进行阑尾切除术与对照组相比，显著降低了疾病严重程度（分别为21例中的12例[57%]和303例中的239例[79%]；P=0.031）。第二项研究涉及507名UC患者，通过比较“活动年”来评估严重程度。这些被定义为患者报告的任何一年内的疾病发作构成1个活动年。在有阑尾切除术史的41名患者中，观察到47个活动年，占98人年的48%。这显著低于没有阑尾切除术的466名患者：631个活动年，占1024人年的62%（P<0.01）。两项研究前瞻性检查了阑尾切除术对治疗难治性疾病的影响。一项观察了50名UC直肠炎患者，阑尾切除术后随访3年。通过简单临床结肠炎活动指数（SCCAI）评估严重程度。这一经过验证的评分系统将更高分数归因于更严重的疾病（范围0-19）。
总共40名（80%）患者的SCCAI评分从9（范围7-12）显著降低至2（范围0-12；P<0.0005）。大多数（40名中的37名）在3年随访时显示出持续效果，所有患者均避免了结肠切除术。第二项研究包括28名所有部位的难治性UC患者，评估了Mayo评分和患者报告的炎症性肠病问卷（IBD-Q）评分。Mayo评分系统评估多达4个领域（每个领域评分0-3），包括大便频率、直肠出血、医生的总体评估和内镜外观。
本研究调查了部分Mayo（PM）、内镜Mayo（EM）和总Mayo（TM）评分。患者在3个月、6个月和长期随访（中位数3.7年，范围2.3-5.2年）时进行评估。总体而言，TM和PM评分在阑尾切除术后显著且持续降低。术前中位TM评分为9（四分位间距[IQR]，8-11）。这一评分在3个月、6个月和长期随访时分别降至5.3（IQR，4.1-6.6）、4.7（IQR，3.0-6.3）和2.9（IQR，1.3-4.6）（P<0.001）。术前中位PM评分为7（IQR，6-8）。这一评分在3个月、6个月和长期随访时分别降至3.5（IQR，2.7-4.3）、2.7（IQR，1.7-3.8）和1.4（IQR，0.3-2.5）（所有P<0.001）。在3个月时，28名患者中的14名（50%）被认为有临床反应，定义为PM评分降低>3分。在14名（92.9%）反应者中，临床反应在12个月和长期随访时得以维持。这些发现与长期随访时自我报告的IBD-Q评分显著改善相关。四项研究观察了1787名患者，发现阑尾切除术对疾病严重程度无影响。其中最大的一项涉及826名患者，其中63名在诊断前后接受了阑尾切除术。通过SCCAI和EM评分评估严重程度。与报告平均SCCAI评分不同，该研究报告了SCCAI<5的患者数量，作为无活动性疾病的代表。在阑尾切除术组和对照组之间未发现显著差异（分别为12.9%和14.1%；P=0.810）。同样，EM评分>1被视为活动性疾病。
再次，在阑尾切除术组和对照组之间未发现显著差异（分别为30.5%和35.3%；P=0.91）。第二项研究评估了402名UC患者，其中11名在诊断前接受了阑尾切除术，通过比较Truelove和Witts严重程度指数评分。该指数考虑大便频率、大便中血液的存在、临床观察以及贫血或红细胞沉降率升高，将疾病分类为“轻度”、“中度”或“重度”。在2年随访期间，患者在3个类别中的分布无显著差异（P=0.444）。
最后，一项病例对照研究根据年龄、性别、病程、疾病范围和药物需求匹配了18名UC患者。9名患者接受了阑尾切除术，通过溃疡性结肠炎活动指数（UCAI）和内镜Blackstone标准评估反应。患者在干预前1周接受评估，并在3个时间点进行随访：4周、3个月和6个月。结果发现，干预组和对照组在4周随访时UCAI评分从干预前基线显著下降（分别为147.2±29降至118.8±29；P<0.05，和149.7±28.7降至114.3±36.0；P<0.05）。两组之间的降低程度无显著差异（阑尾切除术组为28.6±30.6，对照组为35.3±36.1；P>0.2）。总体而言，内镜评分在整个研究期间两组均无显著变化。然而，5名患有远端结肠炎的患者在阑尾切除术后经历了内镜和组织学改善。患有全结肠炎的患者未显示出相应的改善。最后一项研究发现，在541名UC患者中，阑尾切除术不影响疾病严重程度（P=0.63）。该研究使用了一个未公开的严重程度指数，包括手术切除、对皮质类固醇的依赖或抵抗以及免疫抑制/生物制剂治疗需求。
低质量研究：疾病活动性
3项研究在质量评估中得分较低，其中2项报告了有益效果，1项报告了模棱两可的结果。
第六段–结论
结论
总之，阑尾在溃疡性结肠炎（UC）中的作用是复杂且多因素的。尽管病理生理机制仍有待阐明，但可以明确的是，UC诊断前的阑尾切除术可降低未来结肠切除术的风险。由此产生的延长的体内亚临床结肠炎症可能是导致癌变进展风险增加的相互作用原因。鉴于此，该领域的进一步研究是合理的，因为可以考虑将阑尾切除术史纳入当前的炎症性肠病（IBD）监测指南。此外，阑尾切除术在治疗左侧难治性UC中可能发挥潜在作用，它可能在相当一部分患者中保留功能性结肠并改善生活质量。然而，支持这一作用的免疫学途径尚不确定，但可能与自身致敏过程的减少、促炎途径的改善以及肠道微生物组的改变有关。
