审稿人：因果图模型，NHANES科研人探究因果关联的最新稻草！（附方法解读）
高血压是全球公共卫生的重大问题，与心血管疾病（CVD）的高发病率和死亡率密切相关。尽管已有大量研究探讨了高血压患者心血管预后的生物标志物，但多数研究仅关注单一暴露与结局的关联，忽略了多因素间的复杂交互作用及其潜在通路。
2025年6月19日，大连大学附属中山医院学者用NHANES数据库，在期刊《Journal of Translational Medicine》（医学二区Top，IF=7.5）发表了一篇题为：“Identifying pathways to cardiovascular mortality by causal graphical models and mediation analysis among hypertensive patients: insights from a prospective study”的研究论文。
研究旨在通过先进的方法（如因果图模型）来揭示生物标志物（如代谢、炎症、肝功能、肾功能等）与CVD死亡率之间的直接和间接因果关系。
研究团队基于美国国家健康与营养调查（NHANES）1999-2018年数据，经过纳排，最终纳入了3559名年龄≥20岁的高血压患者，平均年龄为58.22岁。其中，562例在中位随访154个月后，死于CVD。
图1 研究对象的筛选流程
研究应用混合图形模型-快速因果推理-最大算法（MGM-FCI-MAX）建立因果图形模型（CGM），描述和识别高血压患者CVD死亡（主要结局）的直接和间接原因。随后，基于因果路径进行中介分析，量化中介变量的间接效应。
主要研究结果
由于性别和种族是CVD预后的两个重要的不可改变的因素，因此研究根据性别和种族进行生存分析，结果显示，女性和非白人种族（西班牙裔、黑人、其他）的CVD生存率显著高于男性和非西班牙裔白人。
图2 不同（左）性别和（右）种族的高血压患者CVD死亡率的Kaplan-Meier曲线
基于CGM，研究确定了导致CVD死亡的三个直接原因：估计肾小球滤过率（eGFR），血尿素氮（BUN）和单核细胞，分别代表了肾功能（肾小球滤过功能）、肾功能（氮代谢废物清除）和免疫炎症功能（单核细胞介导的炎症）。
图3 CGM结果
通过中介分析也确定了其他间接因果因素的介导效应，结果显示，
- BUN显著介导了 eGFR 对 CVD死亡的影响（中介比例为 30.29%）；
- 单核细胞显著介导了性别对CVD死亡的影响（中介比例为 21.73%）；
- eGFR显著介导了种族对CVD死亡的影响（中介比例为 20.96% ）。
然而，未发现肝酶标志物或胰岛素通路通过eGFR中介的显著效应。
表1 中介分析
调整的协变量包括：年龄、性别、种族、教育程度、社会经济地位、饮酒、吸烟、BMI组、饮食习惯、合并症和药物使用
综上所述，通过因果图模型，研究揭示了高血压患者心血管死亡率的多条因果路径，强调了肾功能和炎症标志物的直接作用，以及性别和种族通过特定生物标志物的间接影响。
这些发现为临床干预提供了新靶点，并展示了因果图模型在复杂疾病机制研究中的价值。
核心方法解读
因果图形模型（CGM）
因果图形模型是一种基于概率图模型的统计方法，用于表示变量之间的因果关系。其核心思想是通过有向无环图（DAG）或部分有向无环图（PAG）来刻画变量间的因果依赖关系，其中：
- 节点（Node）代表变量（如生物标志物、临床特征等）；
- 边（Edge）表示变量间的因果关系（如“A → B”表示A直接影响B）；
- 条件独立性用于推断因果关系，避免混杂因素的影响。
➡️通俗比喻
因果图就像一张“城市交通地图”： 节点是路口，有向边是单行道（表示因果方向）。你想知道从A路口（原因）开车到B路口（结果）需要多久（因果效应）。
混杂因子就像“隐藏的小路”： 有一条未在地图标出的、连接A和B的小路（混杂因子）。如果你只看A和B之间的主路（直接因果），可能会忽略这条小路带来的额外车流（虚假关联）。
CGM的作用：
- 画地图： 让你尽可能把所有可能的小路（混杂因子）都标出来（基于知识假设）；
- 找小路： 分析地图结构，找出所有能从A通到B的非主路路径（后门路径）；
- 设路障： 告诉你在哪些小路上设置路障（控制/调整变量）可以阻断这些非主路的车流，这样你测量A到B主路的通行时间（因果效应）才准确；
- 模拟修路： 告诉你如果强行改变某个路口的规则（do干预），整个交通流（结果分布）会变成什么样。
CGM在本文中的应用
本研究采用 MGM-FCI-MAX（混合图模型-快速因果推理-最大算法）构建因果图模型，具体应用如下：
1. 构建因果网络
变量分层：将变量分为三层
- 第一层：人口统计学特征（如年龄、性别、种族）；
- 第二层：血清生物标志物（如eGFR、BUN、单核细胞）；
- 第三层：结局变量（心血管死亡率）。
边方向限制：仅允许第一层变量直接影响第二层，第二层直接影响第三层，避免反向因果。
边类型解释：
①A → B：A是B的原因（如eGFR → BUN）；
②A <-> B：存在未观测混杂同时影响A和B；
③A o→ B：B不可能是A的原因（A→B或存在混杂）；
④A o-o B：方向不确定。
2.识别（eGFR、BUN、单核细胞）和间接因果因素
