3.9 Q1 | meta | 中山大学|RNA 干扰治疗原发性高草酸尿症的疗效和安全性：系统评价和荟萃分析
第一段–文章基本信息
文章题目：The efficacy and safety of RNA interference for the treatment of primary hyperoxaluria: a systematic review and meta-analysis
中文标题：RNA 干扰治疗原发性高草酸尿症的疗效和安全性：系统评价和荟萃分析
发表杂志：Depress Anxiety
影响因子：1区，IF=3.9
发表时间：2024年11月
第二段–本文创新点和科研启发
本文创新点和科研启发
系统性评估RNA干扰治疗原发性高草酸尿症的疗效和安全性：本研究通过系统综述和荟萃分析的方法，全面评估了RNA干扰（RNAi）技术在治疗原发性高草酸尿症（PH）中的疗效和安全性。这是首次对RNAi治疗PH的临床试验数据进行系统性整合，为这种罕见代谢性疾病的治疗提供了重要的科学依据，尤其是在传统治疗方法效果有限的情况下。
揭示RNA干扰技术的显著疗效：研究结果表明，RNA干扰技术在降低草酸水平方面具有显著效果。通过靶向抑制肝脏中草酸合成的关键酶，RNAi能够有效减少草酸的过量产生，从而减轻肾脏草酸沉积和结石形成的风险。此外，RNAi治疗还显示出良好的安全性，未报告严重不良事件，为患者提供了一种潜在的新型治疗选择。
为临床应用和未来研究提供指导：本研究的结论为RNA干扰技术在原发性高草酸尿症治疗中的临床应用提供了有力支持，特别是在传统治疗效果不佳或不耐受的患者中。同时，研究还指出了未来研究的方向，包括进一步优化RNAi药物的剂量和给药频率，以及探索其在不同PH亚型中的疗效和安全性，为这种罕见病的精准治疗提供了新的思路。
第三段-Introduction
背景
原发性高草酸尿症（PH）是一种罕见的遗传性代谢病，由肝脏乙醛酸代谢缺陷导致草酸过量产生，引起肾损害和系统性草酸中毒。PH分为三种类型（I、II、III），分别由AGXT、GRHPR和HOGA1基因突变引起。传统治疗方法效果有限，而RNA干扰（RNAi）技术通过靶向抑制草酸合成的关键酶，显示出显著降低草酸水平和良好安全性的潜力。Lumasiran和Nedosiran是两种RNAi疗法，分别靶向HAO1和LDHA，有望成为治疗所有类型PH的有效手段。本研究首次对这些临床试验进行系统评价和荟萃分析，为PH的治疗提供了新的科学依据。
第四段-Methods
方法
检索策略
我们于 2024 年 3 月在 Elsevier、EMBASE、Web of Science 和 PubMed 数据库中进行了文献检索。使用了以下检索词：（i） “原发性高草酸尿症”或“草酸盐”或“血浆草酸盐”;（ii） “lumasiran” 或 “nedosiran” 或 “RNAi” 或 “RNA 干扰” 或 “RNA 干扰治疗”;（iii） “单臂试验”或“随机对照试验研究”。此外，还审查了检索到的论文和近期综述的参考文献列表。搜索策略的流程图如图 2 所示。
研究标准
研究的纳入标准如下。（i） 单臂试验研究和随机对照试验 （RCT） 研究提供 RNAi 药物（lumasiran、nedosiran）治疗（“治疗剂量”、“治疗持续时间”）的数据;（ii） 经验证的“原发性高草酸尿症”或“PH1”或 PH2“的诊断;（iii） 提供有关 PH 患者 RNAi 治疗 （lumasiran， nedosiran） 信息的研究;（iv） 报告了 RNAi 药物治疗与无 RNAi 药物治疗的明确比较的文章，人群对照对疗效和安全性结果有直接影响。排除标准如下：（i） 重复研究;（ii） 系统评价、荟萃分析和评论等研究;（iii） RNAi 治疗治疗的研究，临床反应中没有详细的研究数据。
数据提取
从每项研究中提取的数据包括第一作者姓名、出版年份、研究来源国、临床研究类型（单臂研究和安慰剂对照试验研究）、患者人数、中位年龄、PH 类型（PH1、PH2）、药物（lumasiran、nedosiran）、终点（肾功能反应、终点指数）和不良事件 （AEs）。如果一项研究没有明确提及上述任何关键点，则表明它没有执行所需的方法。其中两位作者 （H.Z. 和 H.Y.） 独立评价了选定的研究并提取了资料。通过讨论解决了分歧。
统计分析
使用 Stata （版本 12） 提取和分析数据，以使结果更加全面。二元变量结局为 AEs （严重 AEs、严重 AEs、腹痛、背痛、头痛、注射部位红斑、肌肉疼痛或无力、腹泻、注射部位反应、发热和呕吐肾结石），数据表示为风险比 （RR） 和 95% 置信区间 （CI），并使用随机效应模型进行效果估计。其他连续变量结果是评定量表血浆草酸盐 （PCPO） 相对于基线的百分比变化、血浆草酸盐相对于基线的绝对变化 （ACPO）、尿草酸盐-肌酐比值 （PCUOCR） 的百分比变化、点尿草酸盐-肌酐比值 （ACUOCR） 的绝对变化、24 小时尿草酸盐 （PCUO） 体表面积相对于基线校正的百分比变化、24 小时尿草酸盐 （ACUO） 体表面积相对于基线的绝对变化， 24 小时尿草酸盐排泄 （ACUOE）、24 小时尿草酸盐：肌酐比值 （UOCR） 和血浆草酸盐 （PO） 的绝对变化。数据表示为标准化均数差 （SMD） 和 95% CI。在单组研究中，连续数据的终点结局表示为效应量 （ES） （中位数，95% CI）。在合并研究时，使用随机效应模型来解释研究异质性。我们首先根据纳入文章和干预研究的方法对每个指标进行了异质性检验。异质性相关检验也表明需要改进亚组分析，这促使我们进行了亚组分析。亚组分析主要基于纳入的 RCT 和单臂研究中 RNAi 药物的类型 （nedosiran 和 lumasiran），以及药物剂量和治疗持续时间。我们使用 Q 统计量和 I2检验以评估异质性。低、中和高异质性分别由 <25%、25%–75% 和 >75% 的阈值表示。P ≤ .05 在所有统计检验中都被认为是显著的。
数据分析
二元变量结局是AEs（严重AEs、腹痛、背痛、头痛、注射部位红斑、肌肉疼痛或无力、腹泻、注射部位反应、发热和呕吐肾结石）的发生率。此外，终点指数（PCPO、ACPO、PCUOCR、ACUOCR、PCUO、ACUO、ACUOE）的数据表示为SMD和95% CI；通过使用随机效应模型进行效应估计。本文共纳入15项研究，其中4项单臂研究、4项安慰剂对照试验研究和7份病例报告（表4）在评估了423项注册研究后纳入了质量系统评价。单臂和安慰剂对照试验研究纳入了8篇文章，共涉及PH患者（表1），并检查了RNAi（lumasiran、nedosiran）在PH患者中的疗效和安全性。报告了研究类型（单臂研究或安慰剂对照试验）、终点结果（主要和次要终点）（表2）和PH患者接受RNAi药物治疗后的AE（表3）。
研究质量和偏倚风险评估
我们对研究质量和偏倚风险进行了全面评估。具体来说，我们采用RoB 2.0工具进行RCT，使用纽卡斯尔-渥太华量表进行单臂研究。研究将在以下每个领域被审查并评分为“高风险”、“低风险”或“不清楚”：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员的盲法、结果评估的盲法、不完整的结果数据、选择性报告和其他偏倚。RoB 工具的评分者间可靠性已被证明从一般到实质性不等，具体取决于评估领域。偏倚风险评估的结果将叙述性地总结，补充数据中包含完整的评估。将评估研究之间的偏倚风险并以漏斗图和 Egger 检验表示。补充数据中提供了详细的评估。
第五段-Results
结果
安慰剂对照试验研究中 RNAi 治疗 PH 的疗效和安全性
疗效
荟萃分析纳入了 4 项安慰剂对照试验研究;分析中纳入的所有研究都报告了 RNAi （lumasiran、Nedosiran） 治疗 PH 患者的疗效反应，其中终点包括 ACUOE 、 PCUO 、 UOCR 和 PO。我们使用 SMD 来降低终端节点索引来源的复杂性。在荟萃分析中，发现这四个指标发生了显著变化（ACUOE：SMD = -1.88,95% CI -2.63 至 -1.14，I 2= 81.8%;PCUO：SMD = 3.37,95% CI 2.80 至 3.95，I 2= 84.5%;UOCR：SMD = -2.77,95% CI -3.24 至 -2.30，I 2= 77.9%;PO：SMD = -1.71,95% CI -2.11 至 -1.30，I 2= 30.1%）。由于异质性，我们还考虑了亚组分析。终点的亚组分析包括药物、剂量和治疗持续时间。在 ACOOE 药物的亚组分析中，显著的 SMD 为 -3.86（95% CI -5.51 至 -2.56，I 2与 nedosiran 相比，lumasiran 与 nedosiran 相比发现 = 70.4%（SMD = -0.90,95% CI -1.81 至 0.02，I 2= 84.4%）。此外，PCUO 指数也具有相同的趋势 （lumasiran： SMD = 3.62,95% CI 2.98 至 4.26，I 2= 90.4% 与内多西兰相比：SMD = 2.44,95% CI 1.19 至 33.69，I 2= 77.1%）。此外，在药物剂量和治疗持续时间的亚组中观察到剂量-反应关系（图 D）。2） 在 24 小时尿草酸盐：肌酐比值降低时：剂量反应每月 1 mg （mg/qm），SMD = -1.97（95% CI -3.12 至 -0.83，I 2= 0%）;3 mg/qm，SMD = -1.97（95% CI -3.12 至 -0.83，I 2= 0%）;和治疗持续时间 1 个月，SMD = -1.99（95% CI -2.65 至 -1.33，I 2= 70.3%），3 个月，SMD = -3.04（95% CI -3.81 至 -2.28，I 2= 56.9%）和 6 个月 SMD = -5.35（95% CI -6.74 至 -3.96）。此外，PO 也有类似的剂量反应：剂量反应 1 mg/qm：SMD = -0.72（95% CI -2.18 至 0.74，I 2= 19.6%）;3 mg/qm，SMD = -1.86（95% CI -1.99 至 -0.74，I 2= 18.1%）;治疗持续时间 1 个月，SMD = -1.37（95% CI -2.65 至 -1.33，I 2= 19.0%），3 个月 SMD = -1.64（95% CI -2.32 至 -0.95，I2= 2.6%）和 6 个月 SMD = -2.49（95% CI -3.36 至 -1.61）。PO 亚组分析后无显著异质性。
安全
我们调查了所有类型的 AE。安慰剂对照试验研究共纳入 6 名受试者 （腹痛、背痛、头痛、注射部位红斑、肌肉疼痛或无力以及肾结石），如 表 3 所示。由于数据有限，我们尚未调查亚组分析。在 6 个 AE 类别中，肌肉疼痛或无力具有高风险 （RR = 3.00,95% CI 0.21 至 43.66，I 2= 0%），但没有统计显著性。同时，其他 AEs （腹痛、背痛、头痛、注射部位红斑和肾结石） 无不良影响。
单臂研究中 RNAi 治疗 PH 的疗效和安全性
疗效
荟萃分析纳入了 4 项单臂研究，终点包括 PCPO、ACPO、PCUOCR、ACUOCR、PCUO 和 ACUO。连续数据的终点结局以 ES （中位数，95% CI） 表示。使用随机效应模型是因为显著的异质性。PO 中相对于基线的百分比变化。在荟萃分析中，发现这 6 个指标发生了显著变化（PCPO：ES = 37.74,95% CI 30.57 至 44.92，I 2= 97.4%;ACPO：ES = -19.85,95% CI -27.10 至 -12.61，I 2= 99.8%;PCUOCR：ES = 66.78,95% CI 62.38 至 71.19，I 2= 95.7%;ACUOCR： ES = -0.41,95% CI 0.22 至 0.61，I 2= 99.8%;PCUO：ES = 49.36,95% CI 26.46 至 72.25，I 2= 99.2%）。
安全
安慰剂对照试验研究共纳入 6 名受试者 （严重 AE 、 严重 AE 、腹泻、注射部位反应、发热和呕吐），如 表 3 所示。任何 AE 的亚组分析包括药物、剂量、治疗持续时间和是否进行血液透析。在 6 个 AE 类别中，发热具有高风险 （ES = 34.1%，95% CI 0.21 至 0.46，I 2= 0%）。在亚组分析中，未接受血液透析的患者发生 AE 的风险更高 [注射部位反应 （ES： 0.167 vs 0.193）， 发热 （ES： 0.167 vs 0.378）]。此外，腹泻和呕吐的风险具有剂量-反应关系，高剂量药物可能带来更高的 AE 风险，药物治疗持续时间具有相同的趋势 （腹泻、注射部位反应和呕吐）。 PH 中 RNAi 治疗的涉及病例报告
本文共纳入 7 例病例报告，详情见表 4。对 12 例患者进行了充分讨论。我们讨论了参与者的所有临床特征、治疗方案和临床疗效 [实验室指标：PO、尿草酸盐浓度、估计肾小球滤过率 （eGFR）;影像学指标：包括在内]。Matthew 和 Anne-Laure 等人。报道在接受仅肾脏移植的患者中，接受 RNAi 治疗 （Lumasiran 和 Nedosiran） 具有疗效，例如没有组织草酸盐晶体沉积的证据，并且 PO 充分降低。该药物针对肝脏草酸盐的过量产生，使仅肾脏移植成为管理患有晚期肾病的 PH1 患者的潜在实用新方法。两项研究报告了仅接受药物治疗的幼儿患者，以及 Taroni 等人的治疗。更具侵袭性——这些作者根据家族史和基因检测描述了在出生后 10 天开始服用 Lumasiran 对产前诊断为 PH1 的新生儿的影响，这是第一个在出生时接受 Lumasiran 治疗的晚期早产儿，随访 20 个月。在这种类型的患者中使用 lumasiran 似乎是安全的。产前诊断为 PH1 的新生儿的早期临床干预代表了一种治疗创新。
第六段–结论
结论
这项系统评价和荟萃分析研究在单臂研究和安慰剂对照试验研究以及一些病例报告中表明 RNAi 疗法治疗 PH 患者的有益效果和安全性。我们将这些结果分为两部分： RNAi 治疗相关的 AE 和治疗效果。纳入的研究表明，早期 RNAi 干预对患者有益，尤其是在维持稳定的肾功能和逆转高草酸尿症的影响方面。此外，高剂量和长持续时间的 RNAi 治疗可能具有更好的临床效果。RNAi 联合血液透析的疗效和安全性似乎很有希望，未来值得进行更多设计良好的大样本量试验。RNAi 疗法在 PH 的治疗中起着重要作用。
