9.6 Q1 | 中南大学FAERS发文 | 与免疫检查点抑制剂相关的精神疾病

1.第一段–文章基本信息

文章题目：Psychiatric disorders associated with immune checkpoint inhibitors: a pharmacovigilance analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database

中文标题：与免疫检查点抑制剂相关的精神疾病：FDA 不良事件报告系统 （FAERS） 数据库的药物警戒分析

发表杂志：EClinicalMedicine

影响因子：1区，IF=9.6

发表时间：2023年4月

2.第二段–研究思路

本研究思路

本文通过分析美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库2012—2021年的数据，研究免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的精神性不良事件。首先，从FAERS数据库中筛选出ICIs的不良反应报告，并排除其他可能引起精神性疾病的干扰因素（如合并用药、疾病进展等），以确保分析结果的准确性。接着，运用报告比值比（ROR）进行比例失衡分析，找出与ICIs高度相关的精神性不良事件。然后，基于癌症基因组图谱（TCGA）泛癌转录组数据，探索与ICIs相关精神性不良事件的潜在生物学机制。最后，对筛选出的ICIs相关精神性不良事件报告进行描述性分析，包括患者年龄、性别、治疗策略等临床特征，并分析影响其发生的因素。本研究为深入研究ICIs相关精神性不良事件提供了依据，但需在大规模前瞻性研究中进一步验证。

3.第三段-Introdction

背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为癌症治疗的重要组成部分。2018年报告显示，44%的肿瘤患者适合接受ICIs治疗。目前，针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的ICIs已获美国食品药品监督管理局批准用于多种恶性肿瘤的治疗。然而，ICIs对免疫系统的副作用，即免疫相关不良事件（irAEs），给其临床应用带来了挑战。irAEs的发生可能与ICI治疗后患者免疫系统的过度激活及免疫稳态失衡有关。ICIs引起的常见并发症包括皮肤、胃肠道和内分泌毒性，而罕见并发症则涉及神经、肾脏、眼部和心血管毒性。随着对ICIs不良反应研究的增加，尤其是其复杂性、严重程度和多种影响因素，相关研究有助于识别潜在的临床不良反应，引起临床关注，并为接受ICIs治疗的患者带来额外益处。

4.第四段-Methods

方法

数据来源：

我们基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库开展了关于免疫检查点抑制剂（ICIs）相关精神性不良事件的药物警戒研究。FAERS数据库是一个公开的数据库，用于收集患者、医疗保健专业人员和制药公司提交的安全性报告。我们使用ICIs（包括抗PD-1药物、抗PD-L1药物和抗CTLA-4药物）作为关键词，从2012—2021年（2012年1月1日—2021年12月31日）的FAERS数据库中获取ICIs的报告数据。仅纳入怀疑使用ICIs的病例。此外，FAERS数据库中报告的不良反应基于医学字典（MedDRA）的首选术语（PT）代码进行编码。我们根据系统器官分类（SOC）=“精神性疾病”和主要SOC=“是”，从MedDRA（版本24.1）中获取所有精神性不良反应的PT（共564个），并用于后续分析，以确保分析的PT是从临床角度实际的精神性不良反应。

数据处理流程

我们对从FAERS数据库中获取的ICIs报告进行了去重处理，并根据以下标准进一步筛选，以排除可能由其他因素引起的精神性不良事件的报告：（1）报告的不良反应中包含可能引起精神性不良反应的PT，如“脑膜转移”“肿瘤相关发热”“感染”“中枢神经系统转移”“脑病”和“脑炎”；（2）治疗指征为“脑癌转移”“中枢神经系统转移”以及其他报告的不良反应中存在中枢神经系统疾病进展或脑转移的情况；（3）合并使用可能治疗现有精神疾病的药物处方，如苯二氮䓬类药物和抗抑郁药，以及同时使用皮质类固醇或精神兴奋剂。尽管我们可以在一定程度上减轻这些非ICI因素的影响，但无法完全消除它们的影响。此外，我们仅保留了年龄在18岁及以上的不良反应报告。我们进一步根据不良反应报告筛选ICIs治疗策略，保留了ICIs单药治疗以及ICIs联合治疗（仅限抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1）的报告。经过上述去重和筛选步骤后，最终获得了用于进一步分析的接受ICIs治疗的患者的整体不良反应报告（N=91683）。

信号挖掘：

在药物警戒研究中，比例失衡分析通过报告比值比（ROR）评估特定不良事件与药物的潜在关联。ROR比较特定药物报告某事件的几率与其他事件的几率，并与FAERS数据库中其他药物的报告几率对比。本研究利用ROR检测免疫检查点抑制剂（ICIs）报告中的精神性不良事件信号。计算ROR前，先创建药物不良反应列联表。若某精神性不良事件报告数不少于3份且ROR的95%置信区间下限大于1，则认为该事件与ICI治疗高度相关，被定义为ICI相关精神性不良事件（ICI-related pAEs）。最终筛选出998份发生ICI相关精神性不良事件的报告用于进一步分析。

描述性分析：

我们对筛选后发生ICI相关精神性不良事件的报告的临床特征进行了描述性分析，包括性别、年龄、年龄分组、国家、结果、FDA受理的最新年份、ICI治疗策略、治疗指征、病例优先级、报告类型等其他临床特征。严重结果包括危及生命事件或住院、残疾和死亡。通过从治疗开始时间中减去事件开始时间，获得ICI相关精神性不良事件的发病时间。我们使用累积分布曲线来呈现不同组别中ICI相关精神性不良事件的发病信息。

计算TCGA泛癌中生物学通路的富集分数：

我们从加利福尼亚大学圣克鲁斯分校（UCSC）Xena数据库下载了TCGA项目中26种癌症类型的转录组数据（FPKM格式），并将FPKM表达矩阵转换为每百万转录本（TPM）矩阵。我们使用GSVA软件包在泛癌水平上进行单样本基因集富集分析（ssGSEA）。基于从MSigDB数据库获得的基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路和Reactome通路的基因集，我们计算了每种癌症类型样本中这些生物学通路的富集分数。特定基因集的富集分数代表该基因集成员在其中共同上调或下调的生物学过程的活动水平。给定通路的平均富集分数代表该通路在该类型癌症中的激活水平。通过分析ICI相关精神性不良事件ROR与泛癌水平生物学通路激活水平之间的相关性，我们希望识别可能与ICI相关精神性不良事件相关的生物学机制。

统计分析:

本研究采用Kaplan-Meier方法估算ICI相关精神性不良事件的无事件概率，并通过Log-rank检验及Mann-Whitney U检验比较不同组别间发病时间中位数的差异。由于所有病例均经历了感兴趣事件且死亡发生在精神性不良事件之后，分析中未考虑截尾或竞争风险。对于分类变量的组间差异及比例失衡分析，使用卡方检验或Fisher精确检验。将ICI治疗策略、年龄、性别、联合化疗或靶向治疗以及结果严重程度定义为暴露因素，并通过单变量逻辑回归分析计算发生ICI相关精神性不良事件的比值比（OR）。同时，利用Spearman秩相关系数分析ICI相关精神性不良事件ROR与生物学通路富集分数的相关性，并通过MOAHIT工具生成人体解剖图热图。统计分析中排除了包含缺失值的样本，并采用Benjamini-Hochberg方法计算假发现率（FDR）以校正多重检验。P<0.05或FDR<0.05被认为具有统计学意义，所有统计检验均为双侧检验，使用R软件（版本4.0.0）完成。本研究遵循STROBE指南。

第五段-Results

结果

ICIs使用者中的精神性不良事件

在2012—2021年期间，FAERS数据库中ICIs报告中精神性不良事件仅占总不良反应的很小一部分，共2488例，占总病例的2.71%（2488/91683）。每年此类事件的比例较为稳定，占当年总病例的2.25%—3.41%。不同ICI治疗策略下精神性不良事件的发生率略有不同：联合治疗（抗CTLA-4+抗PD-1/L1）的报告中，精神性不良事件的比例为2.99%；单药治疗中，抗PD-1治疗的比例为1.91%。这表明精神性不良事件是ICIs相关不良事件中不可忽视的一部分。

扫描ICI相关精神性不良事件

研究对ICIs报告中的精神性不良事件类别及病例数进行了统计。其中，意识混乱（557例，17.09%）、失眠（389例，11.94%）、焦虑（298例，9.14%）、抑郁（260例，7.98%）和谵妄（231例，7.09%）是报告数量最多的五类精神性不良事件。通过比例失衡分析（ROR），研究识别出与ICI治疗高度相关的五类精神性不良事件：意识混乱、谵妄、精神状态改变、进食障碍和进食恐惧。这些事件被定义为ICI相关精神性不良事件（ICI-related pAEs）。总体而言，ICIs治疗与精神性不良事件的发生显著相关（ROR=1.423，95% CI [1.336—1.515]，FDR<0.0001），但不同治疗策略之间存在差异。

ICI相关精神性不良事件病例的描述性分析

研究共筛选出998例ICI相关精神性不良事件的报告，其临床特征如下：患者中位年龄为70岁（IQR 24—95），大多数患者年龄超过65岁（52.6%）。报告中男性居多（61.6%），且大多数报告来自美国（50.6%）。21.54%的报告结果为死亡。治疗策略中，抗PD-1治疗和ICI联合治疗占大多数（抗PD-1：62.1%；联合治疗：15.6%）。报告中肺癌（28.4%）、皮肤癌（17.6%）和肾癌（10.9%）是最常见的癌症类型。

发病时间分析

超过70%的ICI相关精神性不良事件发生在ICI治疗开始后的前两个月内，中位发病时间为30天（IQR 15—77）。死亡组的中位发病时间显著短于非死亡组（26天 vs. 32天，P=0.017）。接受联合靶向治疗的病例发病时间中位数比未接受联合靶向治疗的病例长14天（30天 vs. 44天，P=0.026）。不同ICI治疗策略对发病时间的中位数无显著影响（P=0.83）。联合治疗的中位发病时间最长（33天，IQR 14—70.25），而抗CTLA-4治疗的中位发病时间最短（27天，IQR 20—37）。

死亡组与非死亡组的比较

在发生ICI相关精神性不良事件的病例中，超过20%的病例结果为死亡。虽然ICI相关精神性不良事件可能并非死亡的直接原因，但分析死亡组与非死亡组之间的差异可能为改善患者预后提供线索。死亡组中男性比例较高（P=0.069），且高龄组患者比例也较高（P=0.26）。联合化疗（P=0.90）或靶向治疗（P=0.72）的比例在两组之间无显著差异。在最常见的三种癌症类型中，肺癌患者的死亡率最高（24.73%，70/283），高于皮肤癌（21.59%，38/176）和肾癌（15.60%，17/109）。

ICI相关精神性不良事件的影响因素

研究还考察了可能影响ICI相关精神性不良事件的伴随不良事件。在998例ICI相关精神性不良事件中，88%的病例伴随其他不良事件，仅有12%的病例仅报告了精神性不良事件。伴随的一般性不良事件、神经系统不良事件和胃肠道不良事件是最常报告的三类不良事件，超过50%的ICI相关精神性不良事件病例中均有报告。代谢和营养不良事件出现在38.25%的病例中，而免疫系统不良事件仅出现在2.38%的病例中。此外，低钠血症（4.99%）、腹泻（10.22%）、皮疹（5.11%）和肺炎（5.45%）等与ICI相关的不良事件也是报告最多的伴随不良事件之一。

ICI相关精神性不良事件的内在生物学机制分析

研究还探讨了ICI相关精神性不良事件的潜在生物学机制。在泛癌水平上，ICI相关精神性不良事件的ROR因癌症类型而异。脑低级别胶质瘤（LGG）的ROR最高（ROR=11.38，95% CI [3.50—37.06]，FDR=0.0074），而食管癌（ESCA）的ROR最低（ROR=0.78，95% CI [0.33—1.90]，FDR=0.81）。结合TCGA泛癌转录组数据分析发现，ICI相关精神性不良事件的ROR与NOTCH信号通路（R=0.698，FDR=0.038）、神经节苷脂和神经黏附分子信号通路（R=0.734，FDR=0.038）以及突触黏附相关分子信号通路（R=0.685，FDR=0.038）的激活水平显著正相关。这些结果表明，NOTCH信号通路和突触相关通路的失调可能与ICI相关精神性不良事件的发生有关。

5.第六段–结论与启发

结论与启发

结论

尽管ICIs相关的精神性不良事件（pAEs）在所有ICIs不良事件报告中占比低，但本研究基于FAERS数据库，识别出五类与ICIs高度相关的精神性不良事件。研究发现，过去十年间，ICI相关精神性不良事件的年发生率在0.85%到1.60%之间。本研究为临床医生关注并及早干预这些事件提供了依据。由于本研究为探索性研究，迫切需要通过前瞻性研究来验证这些发现。未来需开展大规模前瞻性研究，以确定ICI相关精神性不良事件的实际发生率，并充分阐明其生物学机制和风险因素，从而更好地进行风险管理。

【光速科研启发】

选题：本研究聚焦免疫检查点抑制剂（ICIs）相关精神性不良事件（pAEs），基于FAERS数据库，全面识别与ICIs高度相关的五类精神性不良事件，旨在填补该领域研究空白，为临床医生提供干预依据。

统计学：采用单变量逻辑回归分析，计算不同暴露因素下ICI相关精神性不良事件的发生比值比（OR）。通过Spearman秩相关系数分析，探讨ICI相关精神性不良事件ROR与生物学通路富集分数的相关性，以揭示潜在生物学机制。

数据库：利用FAERS数据库，确保样本的广泛性和代表性。通过严格筛选和去重，提高数据质量，为研究提供坚实基础。

启发：研究结果表明，ICI相关精神性不良事件虽发生率低，但存在稳定风险。未来需开展大规模前瞻性研究，以确定其实际发生率，阐明生物学机制和风险因素，为临床干预和风险管理提供依据。