4.1 Q2 | meta |全北大学| 通过长期食用天然化合物/提取物改善认知障碍：随机对照试验的系统评价和荟萃分析
第一段–文章基本信息
文章题目： Improving cognitive impairment through chronic consumption of natural compounds/extracts: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
中文标题：通过长期食用天然化合物/提取物改善认知障碍：随机对照试验的系统评价和荟萃分析
发表杂志：Front Aging Neurosci
影响因子：2区，IF=4.1
发表时间：2025年1月
第二段–本文创新点和科研启发
本文创新点和科研启发
综合评估天然化合物/提取物的长期效果： 本研究通过系统综述和荟萃分析，全面评估了天然化合物和提取物长期摄入对认知障碍改善的效果。这种综合分析方法整合了多项随机对照试验的数据，克服了单个研究样本量小或结果不一致的局限性，为天然化合物在认知健康领域的应用提供了更全面、更可靠的科学依据。
揭示特定天然化合物的潜在益处： 研究详细分析了多种天然化合物和提取物（如多酚、黄酮类化合物、鱼油等）对认知功能的影响，揭示了哪些特定成分可能对改善认知障碍具有显著效果。例如，某些植物提取物可能通过抗氧化、抗炎或神经保护机制发挥作用。这些发现为开发基于天然成分的营养干预措施提供了重要参考。
为临床和公共卫生实践提供循证支持： 通过分析不同类型天然化合物的长期摄入效果，本研究为临床医生和公共卫生专家提供了循证支持，帮助他们更好地为认知障碍患者或高危人群制定个性化的营养干预方案。研究结果强调了天然化合物在预防和改善认知障碍中的潜在价值，同时也指出了未来研究的方向，例如进一步探索作用机制和优化干预剂量。
第三段-Introduction
背景
阿尔茨海默病（AD）是一种导致认知能力逐渐下降的神经退行性疾病，轻度认知障碍（MCI）是其前驱阶段。随着全球人口老龄化，AD和MCI的患病率预计显著上升，对医疗系统构成重大挑战。目前治疗选择有限，因此天然化合物和提取物作为潜在干预措施受到关注。这些化合物，如生物碱、多酚和萜类化合物，具有抗炎、抗氧化和神经保护作用，可能通过多种机制改善认知功能。随机对照试验已评估了天然化合物（如银杏叶提取物和姜黄素）对认知功能的改善效果。本研究通过系统评价和荟萃分析，综合了天然化合物和提取物对AD或MCI患者认知功能的影响，旨在评估其作为治疗策略的潜力。
第四段-Methods
方法
纳入标准
本研究应用了人群、干预、对照、结果和研究设计框架（PICOS）建立相关研究的纳入标准。符合条件的研究符合以下标准：（1）研究设计：随机对照试验，包括平行或多臂试验；（2）参与者：根据既定诊断标准诊断为AD或认知障碍的患者，例如精神疾病诊断和统计手册（DSM）、国家神经和交际障碍和中风研究所以及阿尔茨海默病和相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）或国际疾病分类（ICD）；（3）干预组和对照组：接受天然化合物或提取物的实验组与接受安慰剂、等效或标准治疗的对照组相比；（4）结果测量：通过简易精神状态检查（MMSE）和/或阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表（ADAS-cog）评估的认知结果。排除标准包括以下研究：（1）来自同一试验；（2）缺乏可分析的数据；（3）没有全文格式；（4）未以英文出版；（5）在干预中结合多种天然化合物或提取物。
数据源
系统评价遵循了Cochrane干预系统评价手册（6.3版）和评论与传播中心（约克大学）。该研究遵循系统评价和荟萃分析框架（PRISMA）的首选报告项目。该评价方案在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）中注册，注册号为CRD42022369293。对Cochrane、PubMed、PsycARTICLES、Scopus和Web of Science数据库进行了从建库到2024年4月10日的系统检索。检索策略包括以下术语：（阿尔茨海默病或阿尔茨海默病痴呆）和（天然或化合物或花或植物或提取物*或粉末或油）和（认知或认知功能或认知*）。
研究选择
两位独立评价员使用EndNote X9进行参考文献管理筛选文章的合格性。首先，筛选标题和摘要的相关性。然后审查可能符合条件的研究的全文。还手工检索了纳入研究和相关系统评价的参考文献列表，以确定其他符合条件的文章。
偏倚风险和质量评估
使用Cochrane偏倚风险工具（RoB2）评估偏倚风险，该工具评估随机化、与预期干预措施的偏差、缺失结局数据、结局测量和选择性报告等方面。研究被归类为低风险、一些担忧或高偏倚风险。如果适用，漏斗图和Egger检验用于评估潜在的发表偏倚。
数据收集
使用标准化表格提取以下数据：出版物信息（作者、标题、年份）；研究特征（设计和参与者人数）；参与者特征（药物类型、剂量和干预持续时间）；认知结果（MMSE和ADAS-cog评分的平均值和标准差）。当数据以具有95%置信区间（CI）的平均值或具有四分位数间距的中位数表示时，使用Cochrane手册或Wan等人的公式。
数据合成
使用带有“meta”包的R（版本4.3.3）分析合并数据。对于长期研究（≥6周），终点和基线数据用于计算干预组和对照组的平均差。结果在森林图中表示为加权均数差或标准化均数差（SMD），具有95% CI和双侧p值。进行亚组分析以探索研究设计和特征的变化。 使用以下方法评估整体认知结果：（a）MMSE，分数范围从0到30，分数越高表示认知能力越好；（b）ADAS-cog，分数范围从0到70，分数越高表示认知障碍越严重。效应量计算为Hedges的g，分为非常小（<0.2）、小（0.2-0.5）、中等（0.5-0.8）和大（>0.8）。Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman随机效应模型用于解释治疗效果的异质性。
使用卡方（χ²）检验和I²统计量评估统计异质性。I²值≥50%表示中等异质性，而75%和100%之间的值表明存在显著异质性。通过系统地排除研究来确定影响整体效应大小的潜在异常值，进行敏感性分析。所有分析的统计显著性设置为p<0.05。
第五段-Results
结果
文献检索
研究选择过程如图 1，遵守 PRISMA 准则。对 5 个数据库进行全面检索，共收到 6,687 篇文章，并通过手动搜索相关研究的参考文献列表确定了 55 篇文章。删除重复项后，还剩下 5,491 篇文章。其中，5,393 项被排除在外，因为不是人类干预研究、随机对照试验或只有摘要级信息可用。在筛选标题和摘要后，98 篇评价认知功能的文章入围全文综述。随后，由于不符合纳入标准，53 篇文章被排除在外。最终，定性评价纳入了 45 项试验，其中 35 项为荟萃分析提供了足够的数据。
定性分析和研究特征
该系统评价纳入了45 项研究，并在表 1.这些研究涉及各个维度，包括研究质量、样本量、受试者特征（例如健康状况、诊断标准）、干预类型、剂量、持续时间、认知评估措施和关键结局指标。
纳入研究的总样本量为8,532名参与者，平均年龄为72岁。这些研究中，31项研究聚焦于临床诊断为轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的老年人，依据既定诊断标准（如NINCDS-ADRDA、DSM-III或DSM-IV）。两项研究调查了血管性痴呆，另外两项检查了AD伴有共病神经精神症状。其他研究针对患有多发性梗死性痴呆或同时使用乙酰胆碱酯酶抑制剂的患者。12项研究专门针对患有轻度认知障碍（MCI）的老年人，一项研究聚焦于遗忘和多域MCI，两项研究针对中度至重度AD。
综述研究中的干预措施平均持续时间为27周，范围从6到96周，主要使用天然提取物。这些提取物包括Cocos nucifera、Cosmos caudatus、Crocus sativus L.、灵芝、Garcinia mangostana L.、银杏叶、Melissa officinalis、Olea europaea L.、人参、Polygala tenuifolia Willdenow、石榴、Salicornia europaea L.、Salvia officinalis、Vitis vinifera、Vaccinium ashei和Vaccinium corymbosum L.。这些补充剂以胶囊粉末、胶囊液体或液体溶液的形式口服，剂量因研究而异。例如，Cocos nucifera的剂量为每天30 mL，Crocus sativus L.的剂量为每天30 mg，银杏叶提取物（EGb 761）的剂量从每天80 mg到240 mg不等。
除了这些天然提取物，15项研究还补充了其他天然化合物，包括苔藓抑素、二十二碳六烯酸（DHA）、石杉碱甲、褪黑激素、毒扁豆碱、加兰他敏和白藜芦醇。DHA的剂量从每天1.3克到2克不等，加兰他敏的剂量从每天8毫克到32毫克不等，白藜芦醇的剂量从每天500毫克到2,000毫克不等。 所有纳入的研究均采用随机对照试验（RCT）设计。其中，一项研究实施了单盲程序，两项研究未报告盲法，其余研究采用双盲法。大多数研究根据预定义的纳入标准坚持设计良好的病例对照方法，并提供了对其目标、定义和方法的全面描述。虽然所有研究都旨在调查天然化合物或提取物对认知健康的影响，但对照组的选择存在差异。37项研究使用等能量安慰剂作为对照干预，而4项研究使用常用处方药。例如，某些研究使用多奈哌齐或美金刚作为对照干预措施，将其效果与天然提取物进行比较。这些方法学考虑，包括盲法程序和选择合适的对照组，都经过精心实施，以确保研究结果的稳健性和有效性。
学习质量
使用 Cochrane 偏倚风险工具评估纳入的 RCT 的质量。在纳入荟萃分析的 35 项研究中，25 项在随机化中表现出低偏倚风险，8 项引起了一些担忧，1 项被评为高风险（图 2).在 31 项研究中，偏离预期干预措施的风险较低，而 4 项研究引起了担忧。关于缺失的结局数据，27项研究被评为低风险，9项被评为存在一些问题。25 项研究的结局测量风险较低，其中 10 项引起了担忧。最后，在 24 项研究中，报告结果的选择偏倚被评为低，其中 8 项引起了一些担忧，3 项为高风险。
总体而言，18项研究被认为具有低风险，13项存在一些担忧，4项表现出高偏倚风险。这些评估为解释荟萃分析的结果提供了坚实的基础。
系统评价所包含研究的主要结果
表1显示认知分析中包含的全部45项研究。其中，34项研究报告了使用补充剂后认知改善的趋势，4项研究发现补充剂和常用处方药（多奈哌齐、美金刚）之间没有显著差异，7项研究观察到认知测量没有改善。
天然提取物研究的主要发现
一项为期24周的研究，涉及每天接受30 mL初榨椰子油的MCI患者，发现总体补充并未导致显著的认知改善，但携带APOE ε4等位基因的患者表现出更高的MMSE评分。干预被认为是安全的，因为血脂谱和糖化血红蛋白水平保持稳定。另一项研究发现，Cosmos caudatus给药12周可显著增强认知和情绪相关结果，包括MMSE评分、紧张、情绪障碍和丙二醛水平。然而，类黄酮的持续时间短和生物利用度差可能会限制其生化作用。
几项关于Crocus sativus L.（藏红花）的研究报告了认知益处。一年的补充剂导致MRI检测到左颞下回的结构变化，这可能与认知功能的改善有关。脑电图评估显示P300潜伏期更短，表明认知处理速度增强。在一项研究中，藏红花补充剂长达16周可改善轻度至中度AD患者的注意力、记忆力和视觉运动协调性，ADAS-Cog和临床痴呆评级总和（CDR-SB）的较高得分证明了这一点。相反，在另一项研究中，藏红花与美金刚在中度至重度AD患者中的疗效比较显示，两种治疗方法都减轻了认知能力下降，藏红花有效地减轻了痴呆的行为和心理症状。干预耐受性良好，仅报告轻度、自限性胃肠道症状、头晕和头痛。 灵芝补充在一项为期6周的研究中未产生显著的认知或生活质量改善，这可能是由于干预持续时间短和样本量小。另一方面，藤黄果补充长达24周显示ADAS-cog评分显著改善和氧化应激生物标志物4-羟基壬烯醛降低，干预耐受性良好。
银杏叶已被广泛研究，结果喜忧参半。在一项研究中，轻度至中度AD患者52周后治疗组和安慰剂组之间的ADAS-cog评分没有显著差异。然而，在26周时，治疗组临床医生基于访谈的变化印象加（CIBIC+）评分显著提高。另一项研究发现，与安慰剂相比，银杏叶治疗受试者的ADAS-Cog评分和亲属评定量工具（GERRI）的老年病学评估有所改善。此外，银杏叶在24周内改善了轻度至中度痴呆（包括AD和血管性痴呆）患者的认知、精神病理学、功能测量和生活质量。然而，银杏叶与抗凝剂或抗血小板药物联合使用时可能会增加出血风险。 补充Melissa officinalis（柠檬香蜂草）对AD患者显示出认知益处。一项为期16周的研究每天服用500 μg可改善轻度至中度AD患者的ADAS-cog和CDR-SB评分，并减少激越。另一项研究发现，每天服用500 mg迷迭香酸的较长试验（96周）对非高血压受试者认知能力下降有潜在的预防作用。另一项研究发现，高酚和中酚特级初榨橄榄油（EVOO）与地中海饮食相比，在大多数认知领域有显著改善。
补充EVOO消费与与记忆和认知表现相关的大脑区域的血脑屏障通透性降低有关。 在患有MCI的韩国受试者中，补充6个月的人参改善了视觉记忆。Polygala tenuifolia提取物增强了单词识别和回忆，并提高了老年人心理认知测试组合的总体分数，显示出与安慰剂相当的效果。石榴籽油补充剂超过52周有益于认知功能，MCI组的处理和执行功能在治疗前到治疗后都有所改善。 其他干预措施包括Vitis vinifera，它在12周内改善了老年人的认知和情绪评分，以及MCI中的越桔（蓝莓）补充剂，这与参与记忆的大脑区域的激活增加有关。一项关于苔藓抑素的II期研究报告称，对严重损伤电池（SIB）评分没有总体显著影响；然而，在20 μg（7剂/12周）时，完成者有积极的认知趋势，尽管更高的剂量导致因不良事件而退出。 DHA补充剂产生了不同的结果。一项研究没有观察到AD患者的认知能力下降率降低，而另一项研究发现含有EPA的鱼源性DHA增强了患有MCI的老年受试者的短期和工作记忆。另一项研究发现，AD患者补充DHA可减轻躁动和抑郁，与认知改善无关。总的来说，这些研究表明，各种天然补充剂可能对MCI和AD都有症状和认知益处。
天然化合物研究的主要发现
最近的试验探索了不同的药理学方法来解决AD和血管性痴呆的认知能力下降。石杉碱甲已显示出作为认知增强剂的巨大潜力。一项针对轻度至中度AD患者的II期试验证明了其安全性和耐受性，与安慰剂相比，通过MMSE和ADAS-cog测量的认知改善具有统计学意义。同样，一项为期12周的血管性痴呆患者研究显示，MMSE、临床痴呆评分（CDR）和日常生活活动（ADL）量表的认知能力显著增强，在治疗组中观察到更大的收益。胃肠道症状，包括恶心、呕吐和腹泻，是最常见的不良事件，尽管它们通常是轻微和短暂的。
缓释褪黑激素（PRM）也已成为一种很有前途的AD附加疗法。一项研究发现PRM显著改善了认知能力，MMSE和日常生活工具活动（IADL）评分证明了这一点，并根据匹兹堡睡眠质量指数提高了睡眠质量。这些影响在共病失眠患者中尤为明显，与安慰剂相比，他们在认知和睡眠效率方面表现出具有临床意义的改善。PRM耐受性良好，不良事件概况与安慰剂组相当。
毒扁豆碱已被评估为轻度至中度AD的认知增强，结果喜忧参半。一项研究报告了ADAS-cog和临床医生基于访谈的变化印象加（CIBIC+）评分的显著改善，但在临床总体印象变化（CGIC）等次要结果中没有观察到益处。此外，胃肠道副作用，包括恶心和呕吐，很普遍，影响了47%的参与者并限制了其可用性。另一项研究观察到控释毒扁豆碱的认知和行为有显著改善，但注意到由于胃肠道不良反应（如恶心、腹泻和消化不良）而导致高退出率。尽管存在这些局限性，但两项研究都表明了可接受的安全性，没有报告心律紊乱或肝功能异常。
Galantamine是一种胆碱酯酶抑制剂，在多项研究中一直显示出改善AD认知和功能结果的强大疗效。一项研究报告了与安慰剂相比，在三个月内认知性能更高的ADAS-cog和整体反应率（CIBIC+），认知能力下降的患者较少。加兰他敏还增强了基础和器械ADL，同时保持了良好的耐受性，胃肠道症状最常见，但通常较轻。长期疗效在研究中得到证实，该研究显示认知、日常功能和临床医生评定的变化印象在6个月内持续改善。值得注意的是，缓慢剂量递增策略提高了耐受性并减少了不良事件。这些发现强调了加兰他敏在控制AD症状方面的治疗潜力。
白藜芦醇是一种天然存在的多酚，产生的临床结果不太明确。在一项涉及AD患者的为期一年的试验中，观察到对AD生物标志物或认知功能没有统计学意义的影响。然而，脑脊液（CSF）Aβ40水平降低和Aβ40/Aβ42比值增加的趋势表明对淀粉样蛋白沉积的潜在影响。白藜芦醇通常耐受性良好，治疗组和安慰剂组之间的不良事件没有显著差异。然而，该研究的样本量和持续时间有限，限制了其研究结果的普遍性。
总之，石杉碱甲、PRM、毒扁豆碱和加兰他敏作为AD和血管性痴呆的认知增强剂已显示出不同程度的疗效，加兰他敏因其持续的益处和耐受性而成为一个特别有前途的选择。虽然白藜芦醇具有理论潜力，但其临床效用仍无定论，需要进一步研究其长期影响和作用机制。
元分析
纳入研究中采用的认知评估使用了多种工具，例如 ADAS-cog、MMSE、CDR-SB、痴呆残疾评估、痴呆症状功能评定量表和老年抑郁量表 （表 1).然而，并非所有这些措施都被纳入随后的meta分析中。
为了评估总体效应大小，荟萃分析还进行了亚组分析，以检查不同类别的影响，包括天然提取物、天然化合物和特定化合物类别，如萜类化合物、酚类和生物碱。图 3–6).然而，由于数据可用性有限，更精细的亚组分析侧重于特定的植物结构提取物和激素化合物 （图 5,6）无法充分探讨研究设计和参与者特征引起的变化。因此，必须谨慎解释这些发现，并考虑到潜在的局限性。
如表1，25项研究为使用ADAS-cog进行荟萃分析提供了足够的数据，ADAS-cog是一种广泛认可的神经心理学工具，用于评估痴呆的认知严重程度。此外，19项研究为使用MMSE进行荟萃分析提供了足够的数据，MMSE是临床和研究环境中评估认知障碍的常用工具。
值得注意的是，荟萃分析发现，与对照组相比，接受天然提取物或化合物的参与者的ADAS-cog评分显著提高（SMD = -2.88, 95% CI -4.26至-1.50，p < 0.01）。同样，与对照组相比，干预后MMSE评分显示显著改善（SMD = 0.76, 95% CI 0.06至1.46，p = 0.04）。
尽管观察到异质性，但这些发现表明天然提取物和化合物对整体认知功能产生了显著和实质性的影响。然而，单个研究之间效应大小的可变性表明，这些影响可能因认知领域或化合物特征而异。
为了解决异质性，进行了额外的亚组和调节因子分析，以调查天然提取物类型、化合物类别（例如萜类、酚类和生物碱）和结果测量等因素对干预后观察到的认知改善的影响。
亚组分析：天然提取物和天然化合物的影响
天然提取物的亚组分析表明，补充后ADAS-cog评分显著改善（SMD = -2.43, 95% CI -4.22至-0.65，p = 0.01），尽管观察到很大的异质性（I² = 98%，p < 0.01）。此外，补充后MMSE评分有显著改善的趋势（SMD = 0.65, 95% CI 0.04至1.26，p = 0.04），还伴有显著的异质性（I² = 91%，p < 0.01）。 同样，天然化合物的亚组分析显示，补充后ADAS-cog评分显著改善，效应量更大（SMD = -3.48, 95% CI -5.91至-1.06，p < 0.01），尽管具有相当大的异质性（I² = 100%，p = 0）。此外，虽然补充后MMSE评分有改善的趋势，但这在统计学上并不显著（SMD = 1.03, 95% CI -1.36至3.42，p = 0.32），并且伴有显著的异质性（I² = 97%，p < 0.01）。
亚组分析：萜类、酚类和生物碱的影响
进行亚组分析以评估萜类、酚类和生物碱的作用。天然提取物根据在AD相关临床前或临床研究中证明疗效的主要生物活性化合物类别进行分类。然而，必须注意的是，除了这些主要类别之外，其他生物活性化合物也可能有助于观察到的健康益处。因此，应谨慎解释这些亚组分析的结果并仔细考虑。
专注于萜类化合物的亚组分析显示，补充后ADAS-cog评分有临界显著改善（SMD = -2.20, 95% CI -4.34至-0.06，p = 0.05），尽管观察到很大的异质性（I² = 98%，p < 0.01）。此外，补充后MMSE评分有改善的趋势（SMD = 0.85, 95% CI -0.24至1.94，p = 0.10），还伴有显著的异质性（I² = 85%，p < 0.01）。
同样，生物碱的亚组分析显示，补充后ADAS-cog评分显著改善，效应量更大（SMD = -4.34, 95% CI -7.06至-1.63，p < 0.01）。然而，存在很大的异质性（I² = 100%，p = 0）。此外，MMSE分数有提高的趋势，尽管没有统计学意义（SMD = 2.14, 95% CI -6.19至10.46，p = 0.38），并且存在显著的异质性（I² = 98%，p < 0.01）。
最后，酚类物质的亚组分析表明，补充后ADAS-cog评分有改善的趋势（SMD = -2.00, 95% CI -5.19至1.20，p = 0.18），但观察到相当大的异质性（I² = 96%，p < 0.01）。同样，MMSE分数也有提高的趋势，但无统计学意义（SMD = 0.48, 95% CI -0.85至1.81，p = 0.39），具有很大的异质性（I² = 94%，p < 0.01）。
为了评估潜在的发表偏倚，漏斗图以直观地检查效应大小的分布。这些图揭示了广泛的效应大小。使用Egger回归检验的进一步分析表明，没有显著的发表偏倚。具体来说，评估ADAS-cog评分的研究的漏斗图显示对称分布，Egger检验证实不存在发表偏倚。对于MMSE分数，漏斗图显示不对称分布，但Egger回归检验不显著，表明没有强有力的发表偏倚证据。
为了解决潜在的偏差，应用了Trim-and-Fill方法。这种调整并没有显著改变研究结果，进一步支持了结果的稳健性，尽管在评估ADAS-cog和MMSE结果的研究中观察到异质性。
第六段–结论
结论
本系统评价提供了初步证据，表明天然化合物和提取物的潜在认知益处，特别是通过ADAS-cog 评估。此外，有重要的提示性证据表明 MMSE 分数有所改善。值得注意的是，这项研究代表了第一次系统评价和荟萃分析，全面比较和分类各种形式的长期食用天然化合物、提取物和分离食品补充剂对被诊断患有 MCI 或 AD 的个体的影响。该研究没有提供强有力的证据来支持任何单独的天然化合物或提取物作为传统药物的替代品来预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默病。
