6.1 Q1 | 中日友好医院FAERS发文 | 针对 HER-2 阳性乳腺癌治疗的抗 HER-2 药物不良反应的药事警戒研究

1.第一段–文章基本信息

文章题目：Pharmacovigilance study of adverse reactions of anti-HER-2 drugs for the treatment of HER-2-positive breast cancer based on the FAERS database

中文标题：基于FAERS 数据库的针对 HER-2 阳性乳腺癌治疗的抗 HER-2 药物不良反应的药事警戒研究

发表杂志：Breast Cancer Research

影响因子：1区，IF=6.1

发表时间：2025年4月

2.第二段–研究思路

本研究思路

本文的研究思路是基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，对治疗HER-2阳性乳腺癌的三类抗HER-2药物（单克隆抗体、抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂）的不良反应进行分析和比较。研究首先从2004年至2024年的FAERS数据库中提取相关数据报告，然后采用数据挖掘中的不均衡分析方法，识别与抗HER-2药物相关的不良事件信号。接着，通过多变量逻辑回归分析探讨导致住院的不良事件的风险因素。研究结果揭示了三类药物在不同身体系统中的不良反应特征，并指出单克隆抗体与“心脏疾病”、抗体药物偶联物与“肝胆疾病”和“呼吸系统疾病”、酪氨酸激酶抑制剂与“胃肠道疾病”等不良反应信号较强，为临床合理用药和药物安全性监测提供了科学依据。

3.第三段-Introdction

背景

乳腺癌是女性癌症死亡的首要原因。2023年美国数据显示，乳腺癌占女性新发癌症病例的32%以上。乳腺癌是一种异质性疾病，根据细胞表面受体表达可分为四种分子亚型：luminal A、luminal B、HER-2和三阴性乳腺癌（TNBC）。其中，HER-2阳性乳腺癌以HER-2过表达为特征，是第二侵袭性亚型，约占20% – 30%的乳腺癌病例。HER-2受体过表达与患者预后不良和总生存期缩短相关。因此，HER-2是治疗HER-2阳性乳腺癌的最佳肿瘤学靶点。目前，全球用于治疗HER-2阳性乳腺癌的HER-2通路阻断药物包括单克隆抗体（margetuximab、pertuzumab、trastuzumab）、抗体药物偶联物（trastuzumab deruxtecan、trastuzumab emtansine）和酪氨酸激酶抑制剂（lapatinib、neratinib、pyrotinib、tucatinib）。

4.第四段-Methods

方法

数据来源：

本研究获取了从2004年第一季度到2024年第三季度的FAERS数据库原始数据，从美国食品药品监督管理局公共数据库下载了83个季度的美国信息交换标准代码（ASCII）数据包，包含七个部分：患者人口统计学和管理信息、药物信息、不良事件信息、患者医疗结果、报告来源、药物治疗的开始和结束信息以及药物适应症。此外，本研究使用医学监管活动字典（MedDRA版本27.0）的首选术语（PT）对FAERS数据库中的不良事件进行编码，并列出与这些PT对应的主要系统器官分类（SOC）。本研究包含27个SOC，并使用MedDRA（版本27.0）将每个报告中的不良事件分类到相应的SOC级别，其中PT可以链接到多个SOC，因为MedDRA具有多轴性。在每个SOC的重要安全信号中，我们使用PT描述每个SOC中频率最高的不良事件。

研究设计

有三种抗HER-2药物用于治疗HER-2阳性乳腺癌，包括单克隆抗体（margetuximab、pertuzumab、trastuzumab）、抗体药物偶联物（trastuzumab deruxtecan（T-DXd）、trastuzumab emtansine（T-DM1））和酪氨酸激酶抑制剂（lapatinib、neratinib、pyrotinib、tucatinib）。在筛选过程中，我们建立了包含“乳腺癌”字段的患者指征的纳入标准。由于FAERS数据库中的数据是通过自发报告收集的，我们严格按照FDA网站上的指导文件进行数据清理，并删除了一些重复报告或从数据库中撤回/删除的报告。根据FDA推荐的删除重复报告的方法，我们从DEMO表中选择了PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段，并按CASEID、FDA_DT和PRIMARYID排序。我们保留了具有相同CASEID的报告中FDA_DT值最大的报告。对于具有相同CASEID和FDA_DT的报告，我们保留了PRIMARYID值最大的报告。

FAERS数据库使用“DRUGNAME”字段表示药物名称，“PROD_AI”字段注明产品成分，每个患者（报告）只有“第一怀疑（主要怀疑药物，PS）”的药物；因此，我们只考虑了目标药物的第一怀疑患者。如果患者的第一个怀疑药物是研究的目标药物，则将患者纳入目标药物人群。对于每个患者，我们检索了人口统计学特征（性别、年龄）、行政信息（报告者地区、报告年份）和反应细节（ADR发作时间、严重程度和结果）。在数据挖掘过程中，我们使用首选术语（PTs）进行搜索，根据个体安全报告（ISRs）计数记录，并采用不均衡分析（DPA）方法识别不良反应报告中的风险信号。

统计分析：

本研究采用不均衡分析检测药物安全信号，运用报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR）衡量暴露与非暴露人群的频率关联，借助多项目伽马泊松收缩（MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）确认发现并减少假阳性信号。基于四格表分析药物暴露与不良事件关联，当a≥3，95%置信区间下限>1，PRR>2且χ²>4，IC 95%置信区间下限>0时确定信号。若PRR或ROR≥2.0且95%置信区间值>1.0，则安全信号显著，ROR和PRR越大，目标药物与不良事件关联越强。分析使用SAS9.4，GraphPad Prism（v 9.1）构建图表，SAS 9.4用于回顾性药物安全监测分析。通过回归分析评估抗HER-2药物不良事件相关SOCs导致住院的风险，先进行单变量逻辑回归，再对p<0.05的SOCs进行多变量逻辑回归，确定增加住院风险的因素。受试者工作特征（ROC）分析评估模型准确性，AUC>0.7表明模型预测能力强。

第五段-Results

结果

患者特征

FAERS数据库记录了47,799份抗HER-2药物报告，女性患者占85.64%，多数患者年龄在45 – 64岁。单克隆抗体药物（如pertuzumab）和TKI药物（如tucatinib）的住院比例最高。单克隆抗体药物的不良反应最为严重，ADC药物次之，TKI药物相对较低。

不良事件报告的描述性分析

trastuzumab的不良事件报告数量最多（49.63%），其次是lapatinib（14.93%）和pertuzumab（9.89%）。在27个系统器官分类（SOC）中，“一般疾病和给药部位情况”及“胃肠道疾病”的不良反应报告数量最多。单克隆抗体药物的报告数量最多，TKI类次之，ADC类相对较少。ADC类药物在“呼吸系统、胸腔和纵隔疾病”中的不良反应报告数量相对较高。

与三类不同抗HER-2药物相关的不良反应信号分析

trastuzumab在“心脏疾病”和“妊娠、产褥期和围产期条件”中不良反应信号最强，pertuzumab在“血液和淋巴系统疾病”等类别中信号较强。T – DM1在“肝胆疾病”中信号显著，而T – Dxd在“呼吸系统、胸腔和纵隔疾病”及“损伤、中毒和程序并发症”中信号显著。TKI类药物在“胃肠道疾病”中信号显著，neratinib信号最强，tucatinib在“外科和医疗程序”中信号较强。

不同SOCs中抗HER-2药物安全信号的比较

TKI类药物中，lapatinib和neratinib的腹泻风险最高，neratinib还显著增加“外科和医疗程序”及“代谢和营养疾病”的风险。单克隆抗体trastuzumab的心脏毒性风险最高。ADC类药物中，T – Dxd的“呼吸系统、胸腔和纵隔疾病”风险最高，T – DM1的“肝胆疾病”风险显著。

与三类不同抗HER-2药物相关的不良反应信号分析

通过不均衡分析，研究进一步确认了三类抗HER-2药物在不同SOCs中的不良反应信号。trastuzumab在“心脏疾病”中的信号最强，ROR为3.51（95% CI：3.40 – 3.63），PRR为3.34（95% CI：3.24 – 3.45）。pertuzumab在“血液和淋巴系统疾病”中的信号也较为显著。T – DM1在“肝胆疾病”中的信号显著，ROR为3.09（95% CI：2.82 – 3.40），PRR为3.00（95% CI：2.74 – 3.28）。T – Dxd在“呼吸系统、胸腔和纵隔疾病”中的信号显著，ROR为2.33（95% CI：2.20 – 2.46），PRR为2.17（95% CI：2.07 – 2.28）。TKI类药物中，neratinib在“胃肠道疾病”中的信号最强，ROR为4.70（95% CI：4.47 – 4.93），PRR为3.36（95% CI：3.25 – 3.47）。

5.第六段–结论与启发

结论与启发

结论

本研究基于FAERS数据库，比较了三类抗HER-2药物（单克隆抗体、抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂）在治疗HER-2阳性乳腺癌中的不良反应。结果显示，单克隆抗体与“心脏疾病”关联性强，抗体药物偶联物易引发“肝胆疾病”和“呼吸系统疾病”，而酪氨酸激酶抑制剂则多见“胃肠道疾病”。这些发现为临床合理用药和药物安全性监测提供了依据，有助于减少患者因药物不良反应导致的并发症，提高治疗安全性。研究虽基于大样本数据，但存在局限性，如FAERS数据的自发性导致的漏报和重复报告问题，且数据多来自美国，可能不完全适用于其他国家。未来研究将探索更多联合治疗方案的安全性及药物间相互作用。

【光速科研启发】

选题：研究聚焦于三类抗HER-2药物（单克隆抗体、抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂）在治疗HER-2阳性乳腺癌中的不良反应，填补了对这些药物在不同身体系统中不良反应比较研究的空白，具有重要的临床和药物安全监测意义。

统计学：采用不均衡分析，通过报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR）评估药物暴露与不良事件的关联，并使用多项目伽马泊松收缩（MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）减少假阳性信号。此外，通过多变量逻辑回归分析评估不良事件导致住院的风险因素，并利用受试者工作特征（ROC）分析评估模型的预测能力。

数据库：利用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，确保样本的广泛性和数据的多样性。通过对数据进行严格的清洗和筛选，提高数据质量，为研究提供坚实的基础。

启发：研究提示在临床治疗HER-2阳性乳腺癌时，应综合考虑药物类别和潜在的不良反应，特别是对心脏、肝胆、呼吸系统和胃肠道的影响。通过详细分析不同药物的安全性特征，为临床医生制定治疗方案和选择药物提供了科学依据。此外，研究强调了药物安全监测在减少不良反应和提高患者治疗效果中的重要性。