3.7 Q1 | meta | 日本| 重组人可溶性血栓调节蛋白在脓毒症诱导的DIC 患者中的疗效和安全性

第一段–文章基本信息

文章题目：Efficacy and safety of recombinant human soluble thrombomodulin in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation – A meta-analysis

中文标题：重组人可溶性血栓调节蛋白在脓毒症诱导的弥散性血管内凝血患者中的疗效和安全性 – 一项荟萃分析

发表杂志：Thromb Res 

影响因子：1区，IF=3.7

发表时间：2023年6月

第二段–本文创新点和科研启发

本文创新点和科研启发

综合评估疗效：该荟萃分析综合了多项研究的数据，全面评估了重组人可溶性血栓调节蛋白（rhTM）在治疗脓毒症诱导的弥散性血管内凝血（DIC）中的疗效。通过整合多个研究的结果，提供了比单一研究更具说服力的证据，帮助临床医生更好地理解rhTM在治疗脓毒症相关DIC中的潜在益处，如降低死亡率、改善凝血功能等。

安全性分析：对重组人可溶性血栓调节蛋白的安全性进行了详细分析，评估了其在治疗过程中的不良反应和潜在风险。安全性是临床应用中的关键考量因素。该研究通过分析大量数据，确认了rhTM在治疗脓毒症相关DIC中的安全性，为临床医生提供了关于其安全使用的重要信息，有助于减少治疗相关的并发症。 

指导临床实践：基于综合的疗效和安全性分析，该荟萃分析为重组人可溶性血栓调节蛋白在脓毒症相关DIC治疗中的临床应用提供了指导建议。为临床医生提供了基于证据的决策支持，帮助他们在面对脓毒症相关DIC患者时，更合理地选择和使用rhTM，从而改善患者的治疗效果和预后。

第三段-Introduction

背景

弥散性血管内凝血（DIC）是一种与严重疾病相关的凝血紊乱，其患者死亡率显著高于无DIC患者。脓毒症相关DIC患者比例不断上升，但目前缺乏统一治疗指南。血栓调节蛋白因具有抗凝和抗炎作用，被认为是治疗脓毒症相关DIC的有效手段，其重组形式（rhTM）在日本已用于DIC治疗。尽管有研究显示rhTM使用率上升与死亡率下降相关，但大规模随机临床试验（如SCARLET研究）未能证实其降低28天死亡率的效果。鉴于此，本研究通过荟萃分析前瞻性及回顾性研究数据，旨在验证rhTM治疗脓毒症相关DIC的疗效。

第四段-Methods

方法

我们根据系统评价和荟萃分析报告条目（PRISMA）指南进行了系统综述和荟萃分析。

数据来源和检索策略

我们检索了EMBASE、PubMed、Scopus、Ichushi和CINAHL数据库，检索日期截至2022年11月30日，使用以下检索词：（“ART-123”或“thrombomodulin”）AND（“disseminated intravascular coagulation”）。仅检索了英文和日文文章。根据以下PICO标准选择文章：患者人群（P），脓毒症诱导的DIC患者；干预措施（I），接受rhTM治疗的患者；对照（C），未接受rhTM治疗的患者；结局（O），死亡率、DIC缓解或出血并发症。

研究选择

两名研究人员（HK和MH）独立进行初步的标题和摘要筛选，以排除不相关的文章。然后根据纳入和排除标准对全文文章进行审查，并确定最终定性综合和荟萃分析的文章。纳入标准包括报告接受和未接受rhTM治疗的患者的整体死亡率、DIC缓解率或出血并发症发生率的随机对照试验（RCT）、回顾性和队列研究，用于治疗脓毒症诱导的DIC。 

数据提取和偏倚风险评估

提取以下数据：研究设计、背景、研究时期和国家、DIC诊断、感染部位、患者年龄、患者人数、药物和剂量以及随访时长。

主要结局是整体死亡率。

次要结局是DIC缓解率和出血并发症发生率。DIC缓解定义为从DIC治疗开始后10天内恢复。根据以往研究，使用改良版Downs和Black偏倚风险评估量表对RCT和回顾性研究进行偏倚风险评估。该量表包含27个项目，评估研究特征，如报告、外部有效性、内部有效性（偏倚和混杂）以及统计功效。该量表的总分范围为0到32分。根据这些得分，每项研究的偏倚风险被判定为低（得分>23）、中等（得分=16–23）和高（得分=0–15）。两名作者（HK和MH）独立进行偏倚评估。

统计分析

我们使用Review Manager软件（RevMan，版本5.4；Nordic Cochrane StataCorp LLC，美国）进行荟萃分析，根据以往研究进行操作。使用卡方检验和I²统计量评估研究间的统计异质性。P值<0.1或I²>50%被定义为显著异质性。当数据被认为同质时应用固定效应模型，当数据被认为异质时应用随机效应模型。我们使用比值比（OR）和95%置信区间（CI）计算每个风险因素。使用固定效应模型（Mantel-Haenszel方法）和随机效应模型（DerSimonian-Laird方法）计算汇总OR和95% CI，并比较这些结果中的OR。此外，我们还进行了亚组分析，研究急性生理和慢性健康评分（APACHE）II>20的患者的死亡率和出血并发症发生率，因为APACHE II评分以20为临界值与不良临床结果相关。APACHE II评分反映了患者病情的严重程度。

第五段-Results

结果

系统综述

从电子数据库中提取的文章数量为1697篇。去除重复项后，对808篇文章的标题和摘要进行了筛选。随后对50篇文章的全文进行了审查。图1列出了排除的原因。最终，17项研究符合我们的纳入标准。这些研究的基本特征总结在表1中。其中一项为随机对照试验（RCT），其余为回顾性研究。共有12项单中心研究和5项多中心研究。所有纳入的研究均在日本进行。纳入的研究中采用了日本急性医学会（JAAM）的DIC定义。患者的感染部位包括呼吸系统、泌尿系统、消化系统、循环系统和神经系统。rhTM的剂量为0.02或0.06 mg/kg/天，或130–380 U/kg/天。对照组患者接受了加贝酯美司、抗凝血酶、达那肝素钠、肝素或蛋白酶抑制剂治疗。除两项研究外，所有研究对象均至少随访了28天。偏倚风险评估结果见表1。平均Downs和Black评分为20，范围在17到22之间，所有研究均存在中等偏倚风险。除一项RCT外，所有研究均显示出类似的偏倚风险。 

荟萃分析

死亡率

图2A显示了17项研究中死亡率的比值比（OR）的固定效应模型结果。接受和未接受rhTM治疗的患者死亡率分别为19.4%（234/1206）和29.1%（317/1090）。与非rhTM组相比，rhTM的使用显著降低了死亡率（OR 0.60，95%置信区间0.49–0.73，I²=21%）。在APACHE II评分>20的患者中，接受和未接受rhTM治疗的患者死亡率分别为21.5%和40.4%。在APACHE II评分>20的患者中，rhTM的使用降低了死亡率（OR 0.42，95%置信区间0.25–0.70，I²=0%）。

DIC缓解率 

七项研究报告了206例接受rhTM治疗和217例未接受rhTM治疗的患者的DIC缓解率。两组的DIC缓解率分别为77.2%（159/206）和56.2%（122/217）。与非rhTM组相比，rhTM的使用显著提高了DIC缓解率（OR 2.88，95%置信区间1.77–4.68，I²=0%）（图3）。

出血并发症发生率

11项研究报告了880例接受rhTM治疗和829例未接受rhTM治疗的患者的出血并发症发生率。两组的出血并发症发生率分别为8.8%和9.9%。两组间出血并发症的发生率无显著差异（OR 0.92，95%置信区间0.66–1.28，I²=0%）（图4）。在APACHE II评分>20的患者中，两组间出血并发症的发生率也无显著差异（rhTM vs.非rhTM，4.5% vs. 4.4%；OR 0.80，95%置信区间0.21–3.15）（图4B）。

第六段–结论

结论

总之，我们的荟萃分析揭示了在脓毒症诱导的DIC患者中，使用重组人可溶性血栓调节蛋白（rhTM）能够降低死亡率、改善DIC的缓解情况，且不会引起出血并发症。此外，rhTM对重症脓毒症诱导的DIC患者具有显著的益处。我们的研究结果表明，rhTM是一种相对安全且有效的抗凝剂，可用于脓毒症诱导的DIC患者的管理。