4.3 Q1 | meta | 南卡罗来纳大学| 逆转糖尿病前期的干预措施：系统评价和荟萃分析
第一段–文章基本信息
文章题目： Interventions for Reversing Prediabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis
中文标题：逆转糖尿病前期的干预措施：系统评价和荟萃分析
发表杂志：Am J Prev Med
影响因子：1区，IF=4.3
发表时间：2022年6月
第二段–本文创新点和科研启发
本文创新点和科研启发
干预措施的多样性： 研究综合评估了多种干预措施对逆转糖尿病前期的效果，包括生活方式干预（如饮食和运动）、药物治疗以及两者的联合应用。结果显示，生活方式干预和药物治疗均能显著降低糖尿病前期患者的血糖水平，且联合应用效果更佳。这为临床医生提供了多种选择，以满足不同患者的需求。
生活方式干预的有效性： 生活方式干预，特别是饮食和运动的结合，被证明是逆转糖尿病前期的有效方法。研究表明，通过健康饮食和规律运动，糖尿病前期患者的血糖水平可以显著降低，甚至恢复到正常范围。这种干预措施不仅有助于控制血糖，还能改善整体健康状况，降低心血管疾病等并发症的风险。
药物治疗的补充作用： 药物治疗在逆转糖尿病前期中也显示出显著效果，尤其是当生活方式干预效果不理想时。研究发现，某些药物（如二甲双胍）可以作为生活方式干预的补充，进一步降低血糖水平，延缓或预防糖尿病的发生。这一发现为糖尿病前期患者提供了额外的治疗选择，尤其是在生活方式改变难以实现的情况下。
第三段-Introduction
背景
糖尿病前期是一种血糖水平升高但未达到2型糖尿病标准的状态，全球患病率在8%到58%之间，具体取决于诊断标准。即使未发展为糖尿病，糖尿病前期患者仍面临更高的死亡、心血管疾病和肾病风险，对医疗保健支出构成了巨大经济负担。研究表明，生活方式改变、药物治疗和替代医学可以有效逆转糖尿病前期，改善健康状况。在中国和美国的研究中，恢复正常血糖水平的糖尿病前期患者糖尿病发病率更低，心血管事件风险也较低。然而，目前尚不清楚哪种治疗方法或干预措施最有效。本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，综合比较各种干预措施将糖尿病前期恢复到正常血糖调节的有效性，为管理糖尿病前期的政策和实践提供依据，特别是在当前关于是否使用药物治疗糖尿病前期以及是否应诊断和治疗糖尿病前期的争论背景下。
第四段-Methods
方法
数据源和搜索
系统检索了 MEDLINE、Embase 和 Cochrane Library 数据库，以查找 2000 年 1 月 1 日至 2018 年 6 月 27 日期间发表的文章。研究人员使用了医学主题词和检索词的组合，例如糖尿病前期、预防、回归和降低风险 。还审查了相关已发表的荟萃分析，以确定要纳入的其他研究。本综述方案已在 PROSPERO 中注册，本报告遵守 PRISMA 指南，用于报告纳入医疗保健干预网络荟萃分析的系统综述。
研究选择
符合条件的研究是在糖尿病前期成人中进行的研究，测试任何旨在预防糖尿病或改善血糖调节的非手术干预措施，持续≥3 个月，使用随机对照设计与任何对照组（即对照或较低强度/替代干预），并报告达到正常血糖作为结局。根据美国糖尿病协会或世界卫生组织的标准，糖尿病前期定义为空腹血糖水平为 5.6-7.0 mmol/L 或 6.1-7.0 mmol/L，75 mg 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后 2 小时血浆血糖水平为 7.8-11.0 mmol/L，或血红蛋白 A1c 测量值为 5.7%-6.4%。研究测试手术；在妊娠糖尿病、1 型糖尿病患者、儿童或其他慢性病患者（例如，患有多囊卵巢综合征的女性、HIV 感染者）的个体中进行的研究；动物研究被排除在外。两名评价员独立筛选研究摘要和全文；通过讨论解决了纳入决定的分歧。在此过程中，审稿人不会对作者或期刊姓名进行屏蔽。
资料提取和偏倚风险评估
设计了一个标准化的电子可填写数据表单来提取感兴趣的数据。两名评价员对所有研究进行了资料提取。第三位评价员对 20% 的研究进行了第二次数据提取，以发现并纠正任何数据输入错误。对于主要结局，提取了在积极干预期结束时达到正常血糖水平的糖尿病前期参与者人数。恢复正常血糖水平定义为干预结束时空腹血糖水平达到 <5.6 或 <6.1 mmol/L，OGTT 血浆血糖水平为 <7.8 mmol/L 或血红蛋白 A1c <5.7%。提取的其他信息包括测试的治疗（例如，药物类型、剂量）、研究特征（例如，国家、持续时间）和参与者特征（例如，年龄、性别、基线 BMI、种族）。对于未报告感兴趣数据的研究，联系了通讯作者以索取信息。
由 3 名独立评价员评估了单个研究的偏倚风险，并通过讨论解决了差异。使用了 Cochrane 协作工具，该工具基于 7 个领域评估研究中的偏倚风险：序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲法、结果评估盲法、结果数据不完整、选择性结果报告和其他偏倚。对于每个领域，根据工具中概述的既定标准，研究被归类为具有低、高或不明确的偏倚风险。一个领域的高偏倚风险被解释为严重削弱结果可信度的合理偏倚；低偏倚风险是合理的偏倚，不太可能严重削弱对结果的信心；不明确的偏倚风险表明没有足够的信息来做出判断。在本综述中，总体研究偏倚风险分类如下：当 ≥5 个领域被认为是低风险时为低，当 ≥2 个领域被认为是高或不清楚时为高。
数据合成和分析
对于分析，排除了来自同一研究的重复报告，只使用具有最相关和完整数据的报告。在测试相同治疗的不同剂量或组合的研究中，纳入了具有最密集干预/剂量的组（例如，更长的干预持续时间、更高的药物剂量）。已发表文章的数据是在 2018 年获得的。初步数据分析于 2019 年进行，并于2021 年更新。
为了获得 1 个简约模型中各种干预措施的汇总效果，进行了基于 Arm 的网络荟萃分析。为此，所有研究组首先分为干预组和对照组：干预组是接受任何干预或治疗的患者，而对照组没有接受干预或安慰剂。接受生活方式改变干预的安慰剂组或对照组被归类为生活方式干预组。在此之后，根据测试的特定干预/药物对所有研究的手臂进行分组，并在网络图中以图形方式总结网络的几何形状。
使用由逆方差加权的随机效应频率论模型估计干预与对照组之间以及治疗之间的合并相对风险（RR）和风险差（RD）。使用多变量混合模型方法来解释多臂研究中的相关性。每次干预/治疗的需要治疗的人数计算为 1 ÷ RD。使用 I2 统计量和异质性 p 值（通过 Cochrane Q 检验）评估治疗效果的研究间异质性。I2 值 ≥75% 或 p 值 <0.05 被认为研究间异质性较高。通过 Egger 检验评估发表偏倚，如果测试显著，则认为存在（p<0.05）。
根据参与者的性别、年龄、种族、BMI、体重减轻百分比和正常血糖确定（例如，基于空腹血糖与葡萄糖耐量）进行亚组分析，以探索治疗效果异质性的来源。通过节点拆分评估直接和间接估计之间的一致性，其中网络估计分为直接和间接证据的贡献，以确定网络中特定治疗比较的不一致。最后，进行敏感性分析以分离低偏倚风险研究中的治疗效果。所描述的分析是使用 R 版本 1.2-1 中的 Netmeta 包进行的。一位独立的统计学家分别进行了此处描述的分析，以识别和解决数据或分析中的潜在错误和不一致。
证据评估的强度
网络荟萃分析的建议分级评估、开发和评价（GRADE）方法用于确定荟萃分析中总结的证据强度。为此，根据存在偏倚风险、结果的不一致、不精确性、发表偏倚和治疗效果的大小，将每种治疗的证据强度分为强、中、低或极低。在这项研究中，所有治疗的证据都被认为是强的：如果 20%-39% 测试特定干预/治疗的研究具有高偏倚风险，或者如果存在发表偏倚（Egger 检验 p<0.05），或者如果观察到的效果异质性中等（I2=50%–74%，根据现有建议，证据降级 1 级（例如，从强到中等）。如果 ≥40% 的测试治疗的研究具有高偏倚风险，如果观察到的效果异质性很高（I2 ≥75%），或者如果效果估计的 95% 置信区间很宽，则证据强度降低 2 个级别（例如，从强到低）。
第五段-Results
结果
系统评价
在确定的标题中，有文章符合纳入标准并被纳入系统评价。这些研究招募了参与者，平均年龄为岁，其中的参与者是男性，的参与者是白人/欧洲人。在研究中使用空腹血糖，在研究中使用 OGTT 确定糖尿病前期，在研究中使用空腹血糖、OGTT 或血红蛋白 A1c 的组合确定。研究使用了美国糖尿病协会的诊断标准，研究使用了世界卫生组织的诊断标准，研究没有报告所使用的标准。大多数研究在亚洲进行，在北美进行，在欧洲进行，在多个国家进行，在大洋洲进行。
关于偏倚风险，评估显示，大多数研究报告了随机序列是如何产生的，参与者是如何进行盲法的以及如何隐藏分组分配的，使他们在这些领域的偏倚风险较低。项研究明确报告了结局评价者的盲法，而其余研究未报告。然而，作者得出结论，这不会影响葡萄糖结局评估，并将该领域的低偏倚风险分配给所有研究。在研究中未发现显着的方案偏差，其中项研究的缺失数据百分比较低 。根据为本研究设定的标准，项研究被认为具有低风险，项研究被认为具有高偏倚风险。
Meta 分析
在系统评价中确定的研究中，项是已纳入的试验的额外报告，项研究没有为荟萃分析提供足够的数据。其余项研究纳入荟萃分析（平均年龄 = 岁，男性，白人，平均 BMI=kg/m²）。这些研究贡献了干预组（包括接受生活方式改变干预的安慰剂或对照组）和对照/安慰剂组。干预组和对照组/安慰剂组在基线时的人口统计学和临床特征上是平衡的（表 1）。在干预组中，项测试了生活方式改变策略（通过饮食或身体活动/锻炼改善）、种药物、种膳食补充剂（维生素 D、镁和 L-精氨酸）和种中药。测试的药物包括胰岛素增敏剂（二甲双胍、罗格列酮和吡格列酮）、胰岛素促分泌剂（格列吡嗪）、AGI（阿卡波糖和伏格列波糖）、二肽基肽酶 4 抑制剂（利格列汀）、胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（[GLP-1]；利拉鲁肽、达格列净和艾塞那肽）、非诺贝特、肾素-血管紧张素系统阻滞剂（兰吡利）和脂肪酶抑制剂（奥利司他）。
图 1 显示了不对称网络图，其中生活方式改变和胰岛素增敏剂是与对照组/安慰剂组相比测试最多的方法。不同治疗的荟萃分析估计值见表 2 和图 2。
中位随访年后，接受 GLP-1 的组比对照组更有可能达到正常血糖。脂肪酶抑制剂组的个体在中位随访年后比对照组更有可能达到正常血糖。中位随访年后，非诺贝特组的个体比对照组更有可能达到正常血糖。中位随访年后，接受 AGI 的组比对照组更有可能达到正常血糖。在中位随访年后，接受胰岛素增敏剂的患者也比对照组更有可能达到正常血糖。关于非药物干预，接受镁补充剂的个体比对照组更有可能达到正常血糖的中位随访时间为年。中医组在中位随访年时也比对照组更有可能达到正常血糖。最后，在中位随访年时，生活方式改变组比对照组更有可能达到正常血糖。 全网络荟萃分析显示，相对于其他治疗，一些治疗达到了更高的正常血糖水平（表 2）。具体而言，GLP-1 组比肾素-血管紧张素系统阻断药物、维生素 D 和生活方式改变组更有可能达到正常血糖。同样，中医组比生活方式改变组更有可能达到正常血糖。未观察到其他显著的治疗间差异。RR 和 RD 在全网络模型中的效果估计是异质性的。
证据评估的一致性和强度
比较干预组与对照组的亚组分析显示，效果估计值根据临床和研究特征而变化。具体而言，AGI、中医和生活方式改变方法在受试者年龄为 ≥50 岁的研究中具有有益影响，但在受试者年龄为 <50 岁的研究中观察到零效应。AGI 在 <80% 参与者为白人和平均 BMI 为 <30 kg/m² 的研究中有益，但在 ≥80% 参与者为白人和平均 BMI 为 ≥30 kg/m² 的研究中未观察到影响。
生活方式改变方法在使用糖耐量受损或空腹血糖受损来确定血糖正常达到的研究中具有有益效果，而在仅使用葡萄糖耐量受损的研究中未观察到影响。AGI 和胰岛素增敏剂对体重减轻 ≥4% 的参与者有益，而在减重 <4% 的参与者中观察到零效应。最后，较短持续时间的研究（≤12 个月）比长持续时间的研究（>12 个月）具有更大的效应量，所有治疗的正常血糖估计值都高 2 倍。
敏感性分析仅包括被认为具有低偏倚风险的研究，其正常血糖估计值与包括所有研究的分析中获得的正常血糖估计值相似。关于一致性，对于大多数治疗，来自直接和间接证据的估计是一致的（即在同一方向上）。主要差异在于 AGI 与生活方式改变的比较，来自头对头研究的直接证据表明 AGI 优于生活方式，间接证据表明没有差异。
使用 GRADE 评估，由于缺乏对干预的盲法，测试生活方式改变方法的研究存在高偏倚风险。然而，这被判断为对主要结局没有重大影响。鉴于没有其他 GRADE 标准值得关注，生活方式改变的证据强度被认为很强。对于测试胰岛素增敏剂、AGI 和 GLP-1 的研究，证据强度被认为是中等的。这是由于在测试这些治疗的研究中观察到的治疗效果高度异质性，AGI 研究和胰岛素增敏剂研究存在高偏倚风险，以及由于 GLP-1 效应估计的不精确性。
中医的证据强度被认为是低的，因为研究具有高偏倚风险，效果估计不精确，并且存在发表偏倚（Egger 检验 p<0.001）。最后，非诺贝特、脂肪酶抑制剂和镁补充剂的证据强度被认为非常低，因为效果估计不精确，并且有一项研究测试了每种治疗方法，这些治疗方法具有高偏倚风险。附录表 5 中列出了所有治疗的完整 GRADE 评估。
第六段–结论
结论
这项针对 RCT 的系统评价和荟萃分析确定了一系列可以逆转糖尿病前期的药物和非药物策略。然而，只有生活方式改变干预措施提供了强有力的有效性证据，这支持了当前专家推荐将其作为治疗糖尿病前期的一线方法的声明。迄今为止，专家声明中未推荐药物或替代方法，也未获得监管机构批准用于治疗糖尿病前期——目前的研究结果支持这些结论。
这项研究的结果可以激励预防医学专业人员在他们的临床实践中引入改变生活方式的方法来治疗糖尿病前期。治疗糖尿病前期可能会抵消或至少延迟个人及其居住地的支付方系统的未来药物需求和经济成本。全世界有近 4 亿人患有糖尿病前期，逆转这种状况的潜力是巨大的。
