跟着顶刊学做经典MR！西湖大学团队探究维生素C和癌症之间的关系
跟着顶刊学做MR，21年西湖大学的一篇经典MR，探究维生素C与多种癌症之间的关系。维生素C对氧化还原失衡、表观遗传重编程、氧感应调节、宿主免疫和胶原合成的有益作用，所有这些都与肿瘤血管生成、治疗逃避或转移有关，表明维生素C具有抗癌潜力。
但是，终身暴露于高生理浓度的维生素C是否对癌症有保护作用？西湖大学郑矩圣团队研究发现：没有提供证据支持生理水平的循环维生素C对欧洲人群中五种最常见癌症（包括支气管的肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和直肠癌）的风险有很大影响。
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文章题目：Circulating vitamin C concentration and risk of cancers: a Mendelian randomization study
DOI：10.1186/s12916-021-02041-1
中文标题：循环维生素 C 浓度和癌症风险：孟德尔随机化研究
发表杂志：BMC Medicine
影响因子：9.3
发表时间：2021年7月
论文亮点
本研究通过孟德尔随机化（MR）方法探讨了血浆维生素C浓度与五种常见癌症（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和直肠癌）风险之间的潜在因果关系。研究利用了来自52,018名欧洲人的遗传变异数据和多达870,984名欧洲血统参与者的GWAS数据。双向MR分析显示，没有证据支持血浆维生素C浓度与任何研究中的癌症风险存在因果关联。此外，对维生素C摄入量与癌症结果的前瞻性队列研究和随机对照试验的荟萃分析也未发现维生素C补充剂对预防五种癌症有显著效果，仅发现较高的膳食维生素C摄入量与较低的肺癌风险相关。这些发现不支持生理水平的血浆维生素C对欧洲人群五种最常见癌症风险有显著影响，但不排除非常小的效应大小可能性。
摘要
背景：在观察性研究中，循环维生素 C 浓度与几种癌症有关，但对这些关联的因果方向知之甚少。本研究旨在探讨循环维生素 C 与欧洲五种最常见癌症风险之间的潜在因果关系。
方法：我们在一项针对 52,018 名欧洲人的大型维生素 C 全基因组关联研究 （GWAS） 荟萃分析中使用了与血浆维生素 C 相关的遗传变异的摘要级数据，以及与 GWAS 联盟的肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和直肠癌的相应关联，包括多达 870,984 名欧洲血统的参与者。我们使用逆方差加权法作为主要方法进行双样本双向孟德尔随机化 （MR） 分析，同时使用 6 种其他方法（例如 MR-Egger、基于加权中位数和基于模数的方法）作为敏感性分析来检测和调整多效性。我们还对前瞻性队列研究和随机对照试验进行了荟萃分析，以检查维生素C摄入量与癌症结局的关联。
结果：MR分析显示，没有证据表明循环维生素C浓度与任何检查的癌症存在因果关系。尽管在英国生物样本库中，乳腺癌遗传预测循环维生素C浓度每增加一个标准差的比值比（OR）为1.34（95%置信区间1.14至1.57），但这种关联在乳腺癌协会联盟中无法复制，OR为1.05（0.94至1.17）。吸烟作为我们反向MR分析的阳性对照，与循环维生素C浓度呈负相关。然而，没有强有力的证据表明任何检查的癌症与循环维生素C之间存在因果关系，使用6种不同的分析方法进行敏感性分析产生了类似的结果。此外，我们的MR结果与荟萃分析的无效结果一致，该分析探索了膳食或补充维生素C摄入量与癌症风险的前瞻性关联，除了较高的膳食维生素C摄入量，而不是维生素C补充剂，与较低的肺癌风险相关（风险比：0.84,95%置信区间0.71至0.99）。
结论：这些发现没有提供任何证据支持生理水平的循环维生素C对欧洲人群中五种最常见癌症的风险有很大影响，但我们不能排除非常小的影响量。
关键词：循环维生素C，位点特异性癌症，孟德尔随机化分析
背景
维生素C是水果和蔬菜中丰富的必需微量营养素，对人类的许多生理过程至关重要[1,2]。由于维生素C对氧化还原失衡、表观遗传重编程、氧感应调节、宿主免疫和胶原合成的有益作用，所有这些都与肿瘤血管生成、治疗逃避或转移有关，许多研究表明维生素C具有抗癌潜力[2–6]。先前研究评估了维生素C对癌症的治疗效果，发现静脉给药的药理学浓度的维生素C，而不是口服给药的生理维生素C，对癌症患者具有临床益处[7–9]。然而，终生暴露于高生理浓度的维生素C是否对癌症有保护作用仍然很大程度上是未知的。
观察性研究支持循环维生素C与癌症呈负相关[10,11]。然而，不能排除反向因果关系的可能性，因为癌症引起的氧化应激和活性氧的形成可能会增加抗氧化剂的消耗，包括循环维生素C，而与癌症相关的症状，如味觉受损、吞咽困难、恶心和呕吐也可能导致维生素C的膳食摄入不均衡。许多前瞻性队列研究评估了膳食或补充维生素C摄入量与各种癌症风险之间的关联，但结论并不一致[12–17]。与观察性研究相比，维生素 C 补充剂的随机对照试验 （RCT） 可能有助于建立因果关系.几项关于该主题的随机对照试验显示，补充维生素C对癌症风险没有影响，但特定部位癌症的发病病例数量很少[13,18–21]。因此，循环维生素C与癌症之间的关联是否是因果关系，以及因果关系的方向（如果有的话）仍然未知。孟德尔随机化（MR）分析利用常见遗传变异的固有特性来改变感兴趣的环境暴露，已成为探索环境暴露与疾病之间潜在因果关系的广泛使用方法[22]。通过应用双向MR方法，一方面，我们可以探索循环维生素C是否偶然影响癌症风险，另一方面，我们可以检查癌症风险的遗传易感性是否因果影响循环维生素C水平。迄今为止，还没有针对这些问题的MR分析。
在本研究中，我们应用双向MR方法来估计循环维生素C浓度与特定部位癌症（包括肺癌和支气管癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和直肠癌）风险之间的推定因果关系，这些癌症加起来占欧洲癌症总负担的一半[23].为了与前瞻性观察性或干预性研究进行比较，我们还进行了一项荟萃分析，以全面总结评估维生素C摄入量对癌症结局影响的前瞻性研究的结果。
方法
循环维生素 C 浓度与特定部位癌症风险的推定因果关系 图 1 概述了本研究的参与研究和设计。我们研究设计的第一个关键组成部分涉及检查循环维生素C浓度与特定部位癌症风险的因果关系。循环维生素C浓度的遗传工具（SNP）来自最新的全基因组关联研究（GWAS）[24]，该研究确定了11个血浆维生素C相关SNP，解释了血浆维生素C方差的1.87%。简而言之，该GWAS包括来自4项研究的多达52,018名欧洲血统的个体，包括芬兰研究，欧洲癌症和营养前瞻性调查（EPIC）-InterAct研究， EPIC诺福克研究和EPIC-CVD研究。SNP 包括 SLC23A1 处的已知位点 （rs33972313） 和 10 个新的遗传位点 （[RER1]-rs6693447、[SLC23A3]-rs13028225、[RGS14]-rs10051765、[GSTA5]-rs7740812、[FADS1]rs174547、[SNRPF]-rs117885456、[CHPT1]-rs2559850、[AK T1]-rs10136000、[MAF]-rs56738967 和 [BCAS3]-RS989
5661).
用新开发的fastGWA-glmm工具，在英国生物样本库中对每种癌症运行GWAS，检索遗传变异与5种特定部位癌症结局（即肺癌（包括支气管癌）、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和直肠癌）之间关联的摘要级数据[25]。英国生物样本库是一项队列研究，纳入了2006-2010年间招募的约500万名成年人（基线时年龄40-69岁）[26]。在目前的分析中，我们纳入了456,348名英国生物样本库参与者。
为了复制我们在英国生物样本库数据集中关于维生素 C 相关 SNP 与癌症之间关联的发现，从国际肺癌联盟 （ILCCO）、前列腺癌协会基因组癌症相关改变调查小组 （PRACTICA L） 联盟和乳腺癌协会联盟 （BCAC） 获得了肺癌、前列腺癌和乳腺癌的公开摘要级数据。[27–30]。简而言之，ILCCO成立于2004年，其目标是共享来自世界各地肺癌流行病学研究的兼容数据，以最大限度地提高统计能力。我们使用MR-基础数据库，涉及27,209例欧洲血统的受试者（15,861例对照，11,348例，包括3442例肺腺癌和3275例肺鳞状细胞癌）[27,28]。PRACTICAL 联盟和 BCAC 旨在通过结合许多研究的数据，分别确定与前列腺癌和乳腺癌风险相关的基因。我们从PRACTICAL consortium纳入的8个GWAS的meta分析中检索了140,254例欧洲血统受试者（79,148例前列腺癌病例和61,106例对照）的公开摘要水平数据[29]。另一项meta分析纳入了BCAC和其他11例乳腺癌GWAS的总结结果，涉及247,173例欧洲血统的受试者（133,384例乳腺癌病例和113,789例对照）[30,31]。因此，总共纳入了 248,111 例癌症病例和多达 644,984 例对照，以探索循环维生素 C 对癌症风险的潜在影响。
其次，我们进行了反向MR检查特定部位癌症风险与循环维生素C浓度的因果关系。肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌和吸烟开始的遗传工具是从最新的 GWAS 中获得的。McKay等[32]报道了肺癌的显著SNP（n=7）。前列腺癌的SNPs（n=147）来自PRACTICAL consortium [29]。对于乳腺癌，我们使用Zhang等人报道的32个SNP和Ahearn等人总结的178个SNP作为工具变量[30,33]。对于结直肠癌，我们获得了Law等人[34]提供的显着SNP（n=79）。Liu等[35]报道的一项GWAS研究中鉴定了全基因组水平吸烟的独立SNP（n=129）（p<5×10-8）。从近期多达52,018例的GWAS汇总统计中检索到遗传变异与循环维生素C浓度之间关联的汇总水平数据[24]。
统计分析
在MR分析中用作暴露工具变量的遗传变异应该是不相关的，正如大多数MR方法所假设的那样，并且与感兴趣的暴露密切相关（p <5×10-8）。对于GWAS结果汇总统计中未报告的SNP，我们使用与原始SNP处于相位（即，两者都位于母系或父系染色体上）和高连锁不平衡（LD）（r2>0.8）的代理，并在没有代理可用时丢弃SNP（附加文件1：补充表 1和附加文件2：补充表2）。LD的计算基于1000 Genomes 3期数据中的503个欧洲样本[36]。我们从11个血浆维生素C相关SNP中选择了10个作为遗传工具进行分析，因为先前的GWAS研究报道了FADS1基因变异（rs174547）的多效性作用 ，该基因与大量甘油磷脂和鞘脂相关[24]。GWAS研究显示，选定的10个SNP可以假设满足工具变量假设1和2（即，遗传变异与循环维生素C浓度密切相关，与任何潜在的非遗传混杂因素无关）[24]。对于GWAS结局汇总统计中未报告的癌症相关SNP（即循环维生素C），我们改为使用可用的代理，并在没有可用的代理时丢弃SNP。此后，我们进一步检查了SNPs是否与全基因组显著性水平（p<5 * 10-8）的癌症易感性相关，并排除了那些不相关的SNP。
与前瞻性观察性或干预性研究的比较
我们对既往发表的前瞻性队列研究或随机对照试验进行了meta分析，涉及1,992,894名受试者，以与我们的MR研究结果进行全面比较。在附加文件 3 （表S1-S2和图S1-S8）中，我们详细描述了meta分析的方法和结果。荟萃分析的方案发表在PROSPERO数据库（www.crd.york.ac.uk/ PROSPERO中; 注册号：CRD42020220405）。
统计分析
根据公开的维生素C和癌症结局的GWAS汇总统计数据，使用LDSC v1.0.1通过LD评分回归估计遗传相关性[37,38]。使用 mRnd 在线计算血浆维生素 C 浓度每增加 1 个标准差 （SD） 的最小可检测比值比 （OR），假设在 5% 显着性水平下功效为 80%。然后，我们进行了双样本MR分析，使用“SNP与维生素C”关联和“SNP与癌症”关联的效应估计，以研究循环维生素C与癌症风险的因果关系。循环维生素 C 浓度每增加 1SD（范围为 17.6 至 21.5 μmol/L，具体取决于研究人群），结果以 ORs 和 95% 置信区间 （CI） 表示。为了重复我们的发现，我们使用来自肺癌ILCCO联盟、前列腺癌PRAC TICAL联盟和乳腺癌BCAC联盟的汇总级数据重复了双样本MR分析。
为了估计癌症风险与循环维生素C浓度的潜在因果关系，我们进行了反向MR分析。由于根据先前的生物学知识和研究[39,40]，吸烟会降低维生素C浓度，因此我们研究了吸烟与循环维生素C的因果关系，作为反向MR分析的阳性对照。结果表示为维生素 C 浓度的 SD 变化和每 1 个单位的 95% 置信区间，即特定部位癌症和吸烟开始的相对风险的对数变化。值得注意的是，肺癌遗传工具中的一个SNP（rs55781567）位于CHRNA5基因的5’非翻译区，据报道该基因与尼古丁成瘾有关，rs55781567已被鉴定为CHRNA5的eQTL[41]。因此，我们通过排除这种SNP（由于其对吸烟状况的潜在多效性影响）对肺癌进行了另一次MR。此外，我们还进行了多变量MR分析，并调整了吸烟情况，以探索循环肺癌与循环维生素C之间的因果关系。
主要分析采用随机效应逆方差加权（IVW）方法进行，假设所有SNP都是有效的工具变量[42]。为了评估可能违反MR假设3的情况（即，遗传变异仅通过其对暴露的影响与结果相关），我们在敏感性分析中应用了以下方法：（1）MR-Egger回归方法，该方法可以检测和调整方向多效性[43];（2）基于模式的估计（MBE），它对具有外围比率估计的变异具有天然的鲁棒性，因此不像IVW和MR-Egger方法那样受到少量多效性变异的影响[44];（3）加权中位数法，如果分析中至少50%的权重来自有效的工具变量，则提供因果估计[45];（4）MR-多效性残差和异常值（MR-PRESSO）方法，可检测和调整水平多效性[46];（5）如果存在水平多效性，可以去除或降低异常值的MR-鲁棒方法（MR-PRESSO全局检验：p<0.01）[47];（6）具有Huber损失函数的MR-鲁棒调整轮廓评分（MR-RAPS），可以模拟遗传变异多效性效应的随机效应分布[48]。对于MR分析的两个方向，我们使用Cochran的Q统计来检查SNP特异性估计值之间的异质性，如果观察到不同遗传变异之间因果关联的显着异质性，则突出显示加权中位数结果。
除非另有说明，否则所有分析均在 R 版本 3.5.3 和 Stata 15.0 （Stata Corp） 中进行。所有 p 值均为 2 侧，在 p<0.05 处的关联被认为具有统计学意义。
结果
工具变量选择结果 有关遗传 IV 中使用的 SNP 及其与吸烟和 VTE 的关联的详细信息，请参阅 ►补充数据。
所选 SNP 的特征和癌症结局
10 种选定的 SNP 与血浆维生素 C 浓度的关联显示在补充表 3（附加文件 1）中。表1列出了每项参与研究中每个部位特异性癌症的样本量。这项 MR 研究具有相对较高的功效来检测复制数据集中小到中等幅度的效应量，而该功效足以仅检测英国生物样本库数据集中大多数癌症结果的大效应量（表 1）。对于反向 MR 分析，补充表 2 总结了与位点特异性癌症结果相关的所选 SNP 的特征（附加文件 2）。遗传相关性分析显示，肺癌与循环维生素C有显著的遗传相关性（rg=−0.43，p=0.01）（附加文件 1：补充表 4）。吸烟开始与循环维生素C的遗传相关性显著（rg=−0.24，p<0.0001;附加文件1：补充表4）。在基于英国生物样本库的MR分析中，循环维生素C浓度较高（每1-SD增量）的遗传易感性与肺癌和支气管癌（OR 0.87;95%CI 0.63-1.20;p=0.39）、前列腺癌（OR 0.90;95%CI 0.74-1.09，p=0.29）、结肠癌（OR 0.85;95%CI 0.65-1.12;p=0.25）的风险无关。或直肠癌（OR 0.86;95% CI 0.63–1.17;p=0.34），但与乳腺癌的几率较高相关（OR 1.34;95% CI 1.14–1.57，p<0.001）（图 1.001）。2）.每个SNP-CA关联的森林图和散点图以及异质性检验结果总结在附加文件4中（图S1-S8）。
在对ILCCO和PRACTICAL consortium的复制数据集的分析中，观察到一致的MR结果为零，肺癌的OR为1.08（95%CI 0.82-1.44，p=0.58），前列腺癌的OR为0.97（95%CI 0.89-1.06，p=0.50）（图1）。3）.此外，在英国生物样本库中观察到的遗传预测循环维生素C与乳腺癌之间的正相关关系无法在BCAC数据集中复制（OR 1.05;95%CI 0.94–1.17，p=0.38），其中包括更多的乳腺癌病例（图1）。3）.进一步的随机效应meta分析结合了来自英国生物样本库和BCAC的乳腺癌手术室，仍然产生了无效结果（OR 1.18;95%CI 0.93-1.49）。尽管 Cochran 的 Q 检验显示循环维生素 C 与肺癌和乳腺癌的关联存在显着异质性，但基于加权中位数的敏感性分析显示结果与主要 IVW 方法一致。没有观察到遗传预测的循环维生素C浓度与肺癌或乳腺癌的任何亚型有显著关联，但由于病例数量少，估计的精确度相对较低（附加文件1：补充表5）。
我们随后进行了反向MR分析，发现开始吸烟与循环维生素C浓度降低有因果关系（β= -0.105,95%CI -0.171至-0.039，p<0.01）。值得注意的是，Cochran的Q检验表明不同遗传变异之间的因果关联存在显著异质性，而基于加权中位数的结果显示不显著的关联（β=-0.067,95%CI -0.147至0.013，p=0.10）。此外，我们的反向MR分析发现，有证据表明，肺癌风险增加与循环维生素C浓度降低有关（β=-0.066,95%CI -0.106至-0.025，p=0.001），但在去除具有潜在多效性效应的SNP（rs55781567）后，这种关联变得不显著（β= -0.067,95%CI -0.137至0.004，p=0.07）或调整吸烟（β=-0.015， 95% CI −0.034 至 0.004，p=0.111;附加文件 1：补充表 6）。没有发现任何证据支持任何其他测试的癌症与循环维生素C浓度的因果关系（图1）。4）。
MR的敏感性分析
在遗传预测的循环维生素 C 与特定部位癌症关联的 MR 分析中，MR-PRESSO 全局检验表明维生素 C 相关遗传变异与乳腺癌的关联存在水平多效性，而 MR-Egger 回归未表明任何水平多效性。在反向 MR 分析中，仅通过 MR-PRESSO 对乳腺癌和吸烟开始相关遗传变异的全局测试提示潜在的水平多效性。然而，在使用 MR-PRESSO 方法调整多效性后，MR 估计值的显着性保持不变。此外，与主要IVW方法相比，使用不同MR方法的敏感性分析并未显著改变MR结果（图1）。2、3 和 4），但有几种 MR 方法产生肺癌与维生素 C 浓度的显着关联（图 2）。4）.
维生素 C 摄入量与癌症风险之间的观察关联
通过进行系统评价，我们确定了34项已发表的前瞻性队列研究和2项随机对照试验，涉及多达1,992,894名受试者（参见附加文件 3：表S2 [12–15， 17， 21， 49–78]）。荟萃分析显示，只有膳食维生素C摄入量对肺癌有保护作用，总RR为0.84（95%CI [0.73， 0.97]），比较了最高和最低的暴露类别。有趣的是，补充维生素C摄入的肺癌总RR为1.02（95%CI0.85-1.23）基于队列研究，1.30（95 CI 0.68-2.48）基于随机对照试验，没有证据表明使用维生素C补充剂。此外，无论维生素C摄入量的来源和研究设计如何，任何其他癌症结局都观察到一致的无效结果（图1）。5;附加文件 3：图S2-S7）。
讨论
这种基于大规模遗传联盟的双向 MR 分析没有提供任何证据支持循环维生素 C 浓度与肺癌和支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌或直肠癌风险的因果关系。此外，膳食或补充维生素 C 摄入量与癌症风险关联的前瞻性研究的荟萃分析不支持使用维生素 C 补充剂预防五种癌症。
据我们所知，这是第一个研究循环维生素C浓度与特定部位癌症风险之间潜在双向关系的MR分析。既往研究探讨了仅由一种遗传变异（rs33972313）检测的循环维生素C浓度与多种健康结局（包括高尿酸血症、缺血性心脏病和阿尔茨海默病）的因果关系，但未探讨任何癌症[79–81]。
几项观察性研究证实了循环维生素C与癌症风险的相关性，其中大多数研究主要针对总癌[82–84]。meta分析纳入了5项研究，涉及45,758名受试者，结果显示，维生素C浓度每增加50μmol/L，总癌风险降低26%[85]。另一项系统评价以特定部位癌症为重点，根据病例对照研究报道，血浆维生素C浓度较高与乳腺癌风险较低显著相关[86]。一种解释是，癌症诱导的氧化应激和ROS的形成可能会增加作为抗氧化剂的维生素C的消耗;因此，在横断面研究中观察到的关联可能是由于反向因果关系[87]。
有趣的是，我们基于主要方法（即IVW方法）的反向MR分析发现了吸烟可能因果减少循环维生素C甚至介导肺癌与循环维生素C的关联的线索。然而，观察到不同遗传变异之间因果关联的显著异质性，基于中位数的估计器显示出非显著关联。对纳入无效静脉注射的敏感性可能有助于解释这些差异。具体而言，IVW估计假设所有遗传变异都是有效的工具变量，而当高达（不包括）50%的遗传变异无效时，加权中位估计可以提供一致的因果效应估计[45]。因此，加权中位数估计器比 IVW 方法更保守，尤其是当 SNP 特异性估计之间存在异质性时。然而，其他敏感性分析方法（例如，MR-PRESSO、MR-Robust 和 MR-RAPS）也对某些违反工具变量假设具有鲁棒性，仍然在推断吸烟开始对循环维生素 C 的因果影响方面产生积极的结果。值得注意的是，在本研究中，吸烟开始作为我们反向 MR 分析的阳性对照，因为之前的观察性研究表明吸烟与维生素 C 浓度降低有关（39， 40）. 我们的许多分析方法成功地发现了吸烟与循环维生素 C 之间关联的线索，这一事实可能验证了我们的反向 MR 方法将检测癌症对血浆维生素 C 的因果效应信号，如果效应大小与吸烟相当。
由于在前瞻性队列研究中很少测量循环维生素C，大多数观察性研究都评估了补充维生素C或膳食维生素C对癌症的预防作用[88]。一项meta分析纳入了21项病例对照和队列研究，包括8938例肺癌病例，结果显示，男性维生素C摄入量每增加100mg/d，肺癌风险降低7%[89]。然而，另一项纳入英国膳食队列联盟（UK Dietary Cohort Consortium）前瞻性研究的5项女性汇总分析未发现维生素C摄入量与乳腺癌发病率显著相关的证据[90]。观察性研究也对结直肠癌产生了有争议的结果。一项前瞻性队列研究的汇总分析发现，维生素C摄入量高（>600mg/d）与低（≤100mg/d）维生素C摄入量与结肠癌风险降低19%相关[91]，但一项基于欧洲和美国研究的meta分析未发现维生素C补充剂与结肠癌风险显著相关[92]。
在本研究中，我们对前瞻性队列研究和随机对照试验进行了更全面和最新的荟萃分析，涉及多达 1,992,894 名参与者，以总结维生素 C 摄入对几种常见部位特异性癌症的潜在影响。我们的研究结果也支持上述膳食维生素C与肺癌的有益关联，以及乳腺癌或结肠癌的无效发现。然而，只有膳食维生素 C 而不是补充维生素 C 的摄入量显示出与肺癌的潜在保护性关联。因此，与横断面观察性研究相比，前瞻性研究和随机对照试验研究往往产生与我们的MR结果更一致的结果。鉴于我们的MR分析中发现的零关联，上述基于观察性研究的有争议的结果引起了对混淆的担忧，因为膳食维生素C的主要来源是水果和蔬菜，它们也富含多酚和纤维。因此，循环维生素C可能只是水果和蔬菜消费[24,93]。此外，食用大量水果和蔬菜的参与者可能更注重健康。
在过去的几十年中，尽管许多研究支持维生素C在癌症预防中的作用，但这种关联的方向和程度在观察性研究中是不确定和矛盾的[88]。目前，在药理学上大剂量静脉注射维生素C单独或与临床用药联合使用对治疗多种癌症显示出良好疗效的背景下，阐明通过摄入维生素C来保持较高的生理循环维生素C水平是否对预防癌症具有有益的作用具有重要的公共卫生意义。目前的研究不支持循环维生素C在生理水平上与欧洲五种最常见癌症风险的因果关系。由于循环中的维生素C不能由人类合成，必须从饮食中获得[93]，我们的研究结果还意味着补充维生素C不太可能有助于预防五种最常见的癌症。值得注意的是，我们的研究结果并不排除水果和蔬菜的潜在有益作用，除了维生素C外，水果和蔬菜还富含多种植物化学物质和膳食纤维。
我们的研究有几个优势。首先，除了长期被用作循环维生素C的遗传工具的[SLC23A1]-rs33972313外，我们还进一步纳入了在欧洲人群中发现的另外9个最新的遗传变异来构建遗传工具。其次，我们的研究是基于欧洲人群中各种大规模癌症联盟数据和英国生物银行的首次关于循环维生素 C 与特定部位癌症之间关系的 MR 分析。大样本量为我们提供了足够的能力来估计循环维生素C与特定部位癌症之间的因果关系。第三，我们总结了已发表的维生素C摄入量和发病部位特异性癌症的前瞻性研究的证据，这与我们的MR研究结果进行了全面比较。
这项研究有几个局限性。首先，由于结直肠癌和其他不同癌症亚型的可用数据集有限，我们无法独立复制英国生物银行衍生的结直肠癌研究结果，也无法探索循环维生素 C 与不同部位特异性癌症亚型之间的双向关系，而不同的癌症亚型可能意味着不同的病因和发病机制。其次，本研究只能在生理水平上研究循环维生素C对预防癌症的潜在影响，而不能在药物水平上研究维生素C暴露。第三，尽管包括来自非常大的遗传流行病学网络的数据，但我们的研究无法检测到非常小的影响。最后，我们的结果主要基于欧洲血统的参与者，可能无法推广到其他种族人群。
结论
本研究没有发现证据支持生理水平上的高循环维生素 C 浓度对欧洲人群中五种最常见的癌症有很大的保护作用。观察性研究中报告的膳食维生素 C 与癌症风险之间的关联可能会被富含维生素 C 的食物的其他成分所混淆。
