024年肠道菌群再冲一区，值得借鉴！
文章题目：Causal relationship between gut microbiota and tuberculosis: a bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis
中文标题：肠道菌群与结核病的因果关系：双向双样本孟德尔随机化分析
发表杂志：Respiratory Research
影响因子：5.8
发表时间：2024年1月
论文亮点
本研究通过双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，探讨了肠道微生物群与结核病（TB）之间的因果关系。研究利用MiBioGen联盟的肠道微生物群基因组关联研究（GWAS）数据，以及UK Biobank和FinnGen联盟的结核病GWAS数据，分析了195个细菌分类群与结核病及其特定表型（呼吸道结核病RTB和肺外结核病EPTB）之间的关联。研究发现，特定肠道微生物群与结核病风险之间存在单向因果关系，其中肠道微生物群对结核病有因果效应。研究结果为肠道微生物群作为结核病预防、诊断和治疗工具的潜在应用提供了科学依据。此外，研究还强调了特定肠道微生物群在不同类型结核病发展和进展中的潜在作用。尽管存在一些局限性，如潜在的混杂因素和IV选择的不够严格控制，但研究利用公开可用的GWAS数据，减少了混杂因素的干扰，确保了因果推断的可靠性。
摘要
背景：来自观察性研究和临床试验的越来越多的证据表明，肠道微生物群与结核病 （TB） 有关。然而，目前尚不清楚它们之间是否存在任何因果关系，以及因果关系是否是双向的。
方法：采用双向双样本孟德尔随机化（MR）分析。肠道微生物群的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据来自MiBioGen联盟，而结核病及其特定表型[呼吸道结核（RTB）和肺外结核（EPTB）]的GWAS汇总统计数据来自英国生物银行和FinnGen联盟。分析了从门到属的195个细菌类群。采用逆方差加权（IVW）、MR-Egger回归、最大似然法（ML）、加权中位数和加权模式方法进行MR分析。采用异质性检验、水平多效性检验和留一法检验因果估计的鲁棒性。
结论：在英国生物样本库数据库中，我们发现11个细菌类群对结核病有潜在的因果效应。3个细菌类群属。Akkermansia，家庭。疣微生物科，目。疣微生物在 FinnGen 数据库中进行了验证。基于FinnGen数据库的结果，本研究发现RTB和EPTB在肠道微生物分布特征上存在显著差异。4个细菌类群属。LachnospiraceaeUCG010，属。副拟杆菌属，属。瘤胃球菌科UCG011，并订购。芽孢杆菌是RTB和TB的共同特征，其中有目。芽孢杆菌显示出保护作用。此外，家庭。拟杆菌科（Bacteroidacea）和属。拟杆菌被确定为与 EPTB 和 TB 相关的共同性状，与 EPTB 的高风险呈正相关。在反向MR分析中，未发现因果关系。未发现工具变量 （IV） 或水平多效性的显着异质性。
介绍
结核病（TB）由空气传播的结核分枝杆菌（M.tuberculosis）引起，是世界上最常见的传染病之一[1]。尽管肺是结核分枝杆菌感染的主要部位，但全世界超过15%的结核病例是肺外感染，可侵犯任何器官系统[2]。如今，结核病继续对全球发病率和死亡率产生重大影响[3]，每年导致超过100万人死亡[4,5]。许多流行病学研究已经确定了一些与结核病发病和进展相关的潜在免疫、环境和宿主遗传易感变量，例如贫困[5]、年龄[6]、营养不良[7]、糖尿病[8]和免疫缺陷[4,7]。然而，结核病与肠道微生物群之间的相互作用受到的关注有限。
肠道微生物群被认为是人体“被遗忘的器官”[9]，参与各种生理过程[10]。先前的研究表明，肠道菌群显着影响宿主免疫系统[11,12]，微生物组组成的生态失调可能导致结核病的耐药性或易感性[13]。为了阐明这个问题，已经进行了许多流行病学研究，但结果并不一致。一些研究[14–17]表明，与健康个体相比，活动性结核、新发结核或复发性结核患者表现出微生物多样性降低。然而，Luo等[18]发现，新发或复发性结核患者的肠道微生物多样性较高。此外，关于细菌特定属的变化，报告的结果也不一致。例如，Wang[14]和Ye等[15]报道， 未经治疗的活动性结核病患者中拟杆菌门增加，放线菌门、双歧杆菌和双歧杆菌科减少，而Ding等[16]发现了相反的结果。综上所述，肠道菌群与结核病的关系尚不明确，是否存在因果关系以及因果关系的方向尚不清楚。上述结果基于观察性研究，对环境、年龄、饮食习惯、合并症感染和营养不良等混杂因素的易感性存在局限性。此外，在确认暴露与结果之间的时间关系方面存在固有的困难。因此，迫切需要通过更精细的研究方法探索结核病与肠道菌群之间的因果关系。
随着复杂疾病微生物群和遗传数据的快速增加，孟德尔随机化（MR）[19]近年来得到了广泛的应用。MR方法采用全基因组关联研究（genome-wide association studies， GWAS）来识别作为工具变量（instrumental variables， IV）的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism， SNP），从而在暴露变量和结局之间进行因果推断[20]。MR过程基于孟德尔遗传定律中等位基因的随机分配，同时避免了混杂因素的影响[19,21]。因此，我们首次采用MiBioGen联盟、英国生物银行和FinnGen联盟的大型GWAS汇总统计量进行双向双样本MR分析，以全面评估肠道微生物群与结核表型之间的因果关系。
方法
数据源
用于暴露变量的肠道微生物群数据来自MiBioGen联盟。该联盟整理并分析了来自24个队列的18,340个个体的全基因组基因型和16S粪便微生物组信息，其中大多数具有欧洲血统（18个队列，n = 14,306）[22]。此外，还针对所有队列调整了性别和年龄等协变量。我们排除了 15 个没有特定物种名称的细菌分类群（3 个未知科和 12 个未知属）和 1 个重复的细菌分类群 [23] （class.疣微生物和秩序。疣微生物）。结果，最终将 195 个细菌类群（119 属、32 科、20 目、15 纲和 9 门）作为后续 MR 分析的暴露。
结核病的GWAS汇总数据来自两个数据库。英国生物样本库数据库中的结核病病例被确定为“自我报告的疾病”，并被归类在GWAS目录中（GWAS ID：GCST90038710）。该研究[24]纳入了484,598名受试者，包括2473名结核病感染者和482,125名对照组。年龄、性别、BMI、评估中心、种族、批次和前 20 个主成分在分析过程中得到校正。此外，我们从 FinnGen 联盟 R9 版本中获得了与结核病风险相关的数据集进行验证，其中包括 2432 例病例和 374,845 例对照（https:// www. finng en.fi / en）。该数据包括两种类型的结核病感染：呼吸道结核病（RTB）（1793例和374,922例对照）和其他器官的结核病，称为肺外结核（EPTB）（676例和374,845例对照）。对个体的性别、年龄、前10个主成分和基因分型批次进行了校正。 工具变量 （IV）MR分析的有效性取决于三个关键假设[19,25]：（1）IV与暴露密切相关;（2）IV与任何混杂变量无关;（3） 静脉注射仅通过暴露影响结果。
我们根据上述核心原则确定了必要的静脉注射，并遵循了STROBE-MR声明[26]（附加文件1：表S1）。首先，我们将显著性水平固定在 P < 1.0 × 10-5，并选择一组与肠道微生物群密切相关的 SNP 作为 IV，以识别足够的候选工具。在反向 MR 分析中，显著性水平设置为 P < 1.0 × 10-5，因为没有结核病相关 SNP 达到 P <阈值 5.0 × 10-8。其次，我们使用来自1000基因组欧洲计划的样本作为参考，并应用丛集来限制具有低连锁不平衡（r2<0.001;遗传距离= 10,000 kb）的SNP。第三，去除了次要等位基因频率（MAF）≤0.01的SNP。随后，我们统一了暴露和结果数据。当回文SNP存在时，根据等位基因频率信息推断前链等位基因。最后，检索了PhenoScanner网站[27]，以研究所选SNP是否与混杂性状（BMI、体重、吸烟或吸烟、酒精和肺功能）相关，显著性水平为5.0×10-8（http://w ww。 pheno scann er. medsc hl. cam. ac.u k/）。
统计分析
采用F统计量评估IVs的强度。如果相应的 F 统计量远大于 10，则认为弱 IVs 偏倚的可能性很小。详细计算公式[28]如下：F=R2 ×（N−2）/（1−R2） ，其中 N 表示暴露数据的样本量，R2 表示由遗传变异解释的暴露方差比例。使用公式[29]估计R2值：其中 EAF 表示 SNP 的效应等位基因频率 （EAF），β 表示 SNP 的估计效应大小，se 表示标准误差。
在这项研究中，我们进行了双向MR分析，使用多种方法检查肠道微生物群与结核病之间是否存在因果关系。IVW被用作评估因果效应的主要方法。该方法利用了来自所有IV的信息，并将多个IV的效应量汇总到一个估计值中，使结果精确而可靠[30]。我们还使用MREgger回归[31]、ML[32]、加权中位数[33]和加权模式进行了二次分析，以提供不同条件下有效性的证据。如果正向 MR 分析结果为阳性，则将进行反向 MR 分析。为了确保暴露与结局有方向性因果关系，我们进行了额外的MR Steiger方向性检验[34]。
为了评估显著结果的稳健性，进行了几项敏感性分析。通过MREgger回归检测[35]和MR-PRESSO全局检验分析[36]评估了水平多效性的潜在影响。MR-PRESSO异常值测试通过去除异常值来消除多效性的影响。Cochran的IVW Q统计量用于量化IV的异质性[37]。同时，进行留一分析，以确定因果关联信号是否由单个SNP驱动。此外，基于Bonferroni校正方法，我们建立了每个特征水平（门：0.05/9，纲：0.05/15，目：0.05/20，科：0.05/32，属：0.05/119）的统计阈值。当IVW方法产生的P值低于调整后的P值时，存在显着的因果关系。否则，它被认为是潜在关联的暗示性证据。
本研究中的所有MR分析均基于R软件（4.2.2版）中的TwoSampleMR [34]（0.5.4版）和MR-PRESSO[36]（1.0版）软件包进行。Forestploter 包用于创建森林图（版本 1.1.0），circlize 包 [38] 用于绘制圆形热图（版本 0.4.15）。
结果
静脉注射肠道菌群的选择
本研究的流程图如图所示。 一、为了避免由混杂因素引起的潜在多效性效应，我们通过搜索 PhenoScanner 网站（附加文件 1：表 S2）去除了与肠道微生物群和结核病的这些混杂因素相关的潜在混杂 SNP。结果，共有 2,544 个 SNP 被鉴定为 IV。195个细菌类群根据上述选择标准，IV 的 F 统计量范围为 10.781–95.389，表明没有证据表明仪器偏倚较弱。不同数据库中这些 IV 的详细信息显示在附加文件 1：表 S3、S4 中。
肠道微生物群与结核病之间的因果推断 通过英国生物样本库数据库
然后，我们对来自英国生物样本库数据库的结核病数据集进行了MR分析。图 2 和附加文件 1：表 S5 显示了 195 种细菌分类群丰度变化对结核病风险的影响。根据IVW分析，发现遗传预测肠道微生物群的11个细菌分类群与结核病风险有关。如图所示。3、家庭。家族XIII（OR=1.002,95%CI 1.000–1.004，P =0.037），家族。疣菌科（OR = 1.002,95% CI 1.000–1.003，P = 0.028），属。真杆菌oxidoreducensgroup（OR=1.001,95%CI 1.000–1.003，P =0.033），属。Akkermansia （OR = 1.002， 95% CI 1.000–1.003， P = 0.028），属。Desulfovibrio （OR = 1.001， 95% CI 1.000–1.003， P = 0.045），属。LachnospiraceaeND3007group （OR = 1.003， 95% CI 1.000–1.006， P = 0.049），属。Veillonella（OR = 1.002,95% CI 1.000–1.003，P = 0.038）和顺序。疣微生物菌（OR = 1.002,95% CI 1.000–1.003，P = 0.028）提示与结核病风险增加相关。相反，属。瘤胃球菌组（OR = 0.998,95% CI 0.997–1.000，P = 0.036），属。科XIIIUCG001（OR=0.998,95%CI 0.996-1.000，P =0.023）和属。Gordonibacter（OR=0.999,95%CI 0.998-1.000，P =0.027）对结核病具有提示性保护作用。在ML分析中也获得了类似的结果。然而，在Bonferroni修正之后，这些关联不再重要。
肠道微生物群与结核病之间的因果推断
为了进一步探索肠道微生物群与结核病之间的因果关系，我们同时在另一个来自欧洲的大规模人群生物库（FinnGen数据库）中进行了MR分析。FinnGen数据库包含大量连锁不平衡的共享DNA，并富含其他人群中不常见的等位基因，因此在识别罕见的单基因疾病及其导致这些疾病的遗传变异方面非常有价值[39]。图 2 和附加文件 1：表 S6 显示了 195 种细菌分类群丰度变化对结核病风险的影响。IVW分析结果如图4所示，我们鉴定出11个细菌类群。具体来说，结核病的风险由家庭增加。拟杆菌科（OR = 1.511,95% CI 1.032–2.214，P = 0.034），科。疣菌科（OR = 1.422,95% CI 1.067–1.893，P = 0.016），属。Akkermansia （OR = 1.421， 95% CI 1.067–1.893， P = 0.016），属。拟杆菌属（OR = 1.511,95% CI 1.032–2.214，P = 0.034），属。LachnospiraceaeUCG010 （OR = 1.728， 95% CI 1.227–2.435， P = 0.002），属。副拟杆菌属（OR = 1.726,95% CI 1.077–2.764，P = 0.023），属。瘤胃球菌科UCG011（OR = 1.240,95%CI 1.028–1.496，P = 0.024），属。下肉芽肿（OR = 1.482,95% CI 1.076–2.041，P = 0.016），顺序。疣微生物门（OR = 1.422,95% CI 1.067–1.893，P = 0.016），门。变形菌门（OR = 1.426,95% CI 1.043–1.949，P = 0.026）。相反，秩序的相对丰富性。芽孢杆菌（OR = 0.821,95% CI 0.687–0.981，P = 0.030）与结核病风险呈负相关。在ML、MR-Egger、加权中位数和加权模式方法中也观察到了类似的趋势。然而，在Bonferroni修正之后，这些关联不再重要。
在这项研究中，我们还分别对肠道微生物群和两种类型的结核病（RTB 和 EPTB）进行了 MR 分析，以建立它们之间更令人信服的因果关系。对于 RTB，195 个细菌分类群对 RTB 风险的因果效应显示在附加文件 2：图 S1 和附加文件 1：表 S7 中。如附加文件3所示：图S2，IVW分析结果显示该属..Eubacteriumbrachygroup （OR = 1.329， 95% CI 1.084–1.630， P = 0.006），属。Eisenbergiella（OR=1.258,95%CI 1.004–1.575，P =0.046），属。LachnospiraceaeUCG010 （OR = 1.799， 95% CI 1.243–2.604， P = 0.002），属。Marvinbryantia （OR = 1.437， 95% CI 1.009–2.048， P = 0.045），属。副拟杆菌属（OR = 1.765,95% CI 1.020–3.053，P = 0.042），属。瘤胃球菌科UCG011（OR=1.245,95%CI 1.002–1.549，P =0.048）显著增加RTB风险。相比之下，RTB风险的降低可能归因于遗传预测家庭的增加。拟杆菌S24.7组（OR = 0.745,95% CI 0.555– 1.000，P = 0.050），家族。Peptococcaceae （OR = 0.703， 95% CI 0.512–0.963， P = 0.028）， 属。Holdemania （OR = 0.758， 95% CI 0.584–0.982， P = 0.036）， 属。瘤胃球菌科UCG005（OR = 0.729,95%CI 0.535–0.992，P = 0.045），属。瘤胃球菌1（OR = 0.673,95% CI 0.454–1.000，P = 0.050），顺序。芽孢杆菌属（OR = 0.753,95% CI 0.617–0.920，P = 0.005），门。放线菌（OR = 0.614,95% CI 0.419–0.900，P = 0.012）。在ML分析中获得了类似的结果。然而，在Bonferroni修正之后，这些关联不再重要。对于 EPTB，195 个细菌分类群与 EPTB 风险一起显示在附加文件 2：图 S1 和附加文件 1：表 S8 中。如附加文件 4 所示：图 S3，IVW 分析结果显示该类。 Mollicutes （OR = 1.669,95% CI 1.026–2.716，P = 0.039），家族。拟杆菌科（OR = 2.161,95% CI 1.051–4.447，P = 0.036），属。真杆菌直肠菌群 （OR = 2.523，95% CI 1.221–5.214，P = 0.012），属。Eubacteriumventriosumgroup （OR = 1.765， 95% CI 1.058–2.943， P = 0.030）， 属。拟杆菌门（OR = 2.161,95% CI 1.051– 4.447，P = 0.036），门。Tenericutes（OR=1.669,95%CI 1.026-2.716，P =0.039）显著增加了EPTB的风险。相比之下，一些细菌类群显示出与EPTB风险的负相关，包括属。嗜木杆菌群（OR = 0.567,95% CI 0.323–0.995，P = 0.048），属。Barnesiella （OR = 0.526， 95% CI 0.302– 0.919， P = 0.024），属。肠单胞菌属（OR = 0.600,95% CI 0.390–0.923，P = 0.020），属。LachnospiraceaeUCG001（OR = 0.617,95% CI 0.403–0.944，P = 0.026），属。乳球菌属（OR = 0.669,95% CI 0.448–0.999，P = 0.049），属。Marvinbryantia （OR = 0.538， 95% CI 0.302–0.959， P = 0.035），属。链球菌（OR = 0.485,95% CI 0.265–0.886，P = 0.019）。ML和加权中位数方法对这些细菌分类群对EPTB风险的偶然影响产生了相似的方向。然而，在Bonferroni修正之后，这些关联不再重要。
英国生物样本库数据库和FinnGen数据库之间的常见细菌分类群
3个细菌类群，包括属。Akkermansia，家庭。疣微生物科和订单。疣微生物菌与结核病在两个数据库中均有显著的因果关系。值得注意的是，根据英国生物样本库数据库中的MR分析结果，没有发现与RTB或EPTB重叠的细菌分类群（图1）。 5）.与FinnGen数据库中结核病的分析结果相比，属。LachnospiraceaeUCG010，属。副拟杆菌属，属。瘤胃球菌科UCG011，并订购。芽孢杆菌属是RTB的常见细菌类群，而家族。拟杆菌科（Bacteroidacea）和属。拟杆菌属是EPTB的常见细菌类群（图1）。 6）
肠道微生物群与结核病之间的双向因果推断
为了评估可能的反向因果关系，我们应用了反向MR分析，结核病、RTB或EPTB作为暴露，肠道微生物群作为结果。我们在英国生物样本库数据库中鉴定了 113 例结核病静脉注射，在 FinnGen 数据库中鉴定了 83 例结核病静脉注射，在 FinnGen 数据库中鉴定了 77 例 RTB 静脉注射，在 FinnGen 数据库中鉴定了 78 例 EPTB 静脉注射（附加文件 1：表 S9），并且没有发现任何反向因果相关性（附加文件 1：表 S10）。随后，我们应用MR Steiger方向性检验进一步确认了因果关系的真实方向，结果支持肠道微生物组是结核病的影响因素（附加文件 1：表S11）。
敏感性分析
最后，对所有结果进行敏感性分析（附加文件 1：表S12，附加文件 1：表S13）。我们发现，当使用MR-Egger回归检测和MR-PRESSO全局检验时，没有检测到暴露因子的水平多效性的证据（P >0.05）。Cochran的IVW Q测试结果显示IVs没有显著的异质性。同样，遗漏一的敏感性分析表明，没有单个SNP显着影响因果关系（附加文件 5：图S4，附加文件 6：图S5，附加文件 7：图S6，附加文件 8：图S7）。
讨论
尽管化疗在过去几十年中取得了成功，但结核病仍然是全球主要的传染病杀手之一[1,3]。除了一些已知的影响因素外，包括持续的全球贫困、艾滋病毒高流行率、耐药性等[40]，肠道菌群是与结核病相关的新兴宿主因素。然而，肠道微生物群与结核病之间的因果关系以及因果关系的方向仍然知之甚少。在本研究中，据我们所知，我们首先应用了两个样本的MR分析，通过使用多个基因数据库来评估肠道微生物群与结核病之间的因果关系。关于英国生物样本库数据库，我们的结果表明，11个细菌分类群具有结核病的提示性危险因素，其中3个在FinnGen数据库中得到验证。我们还在 FinnGen 数据库中鉴定了 4 个与 RTB 相关的细菌分类群和 2 个与 EPTB 相关的细菌分类群。在反向MR分析中，未发现因果关系。简而言之，这些结果强调了特定肠道微生物群在不同类型结核病的发展和进展中的潜在作用。
人类肠道菌群的分类组成以厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和其他重要门为主，包括疣菌门、梭杆菌门和真古菌门[41]。 Genus.Akkermansia，科。疣微生物科和 订单。 在我们的研究中被确定为结核病危险因素的疣微生物属于疣微生物门，主要存在于人类肠粘膜的上皮层内。 Akkermansia muciniphila （A.muciniphila） 是肠道中疣微生物菌的唯一代表性物种 [42]，因此两者的相对丰度可以作为彼此的指标。与我们的研究结果相反，在中国进行的一项队列研究报告称， 受试者[43]与健康人相比，活动性结核病患者的肠道粘液曲霉丰度显着降低。虽然疣微生物是一种有益细菌，但据推测它可能与结肠内的炎症有直接关系[44,45]。例如，嗜粘液曲霉能够降解粘蛋白并促进肠道炎症[46]。在小鼠结肠组织中，疣微生物的丰度也与促炎基因（如TNF-α、NOS2和IL-1β）的表达呈明显的正相关[47]。肠道炎症水平升高有望破坏对微生物的免疫抵抗力。考虑到在结核病背景下对疣微生物门进行的研究相对有限，我们的研究结果对加强对该领域的理解具有重要意义。
在这项研究中，我们发现了该属。LachnospiraceaeUCG010，属。副拟杆菌属，属。瘤胃球菌科UCG011，并订购。芽孢杆菌是RTB和TB的共同特征。 Lachnospiraceae和Ruminococcaceae对肠道发育至关重要[48]，我们的研究结果与早期的发现一致，即富含Lachnospiraceae的猴子更容易受到结核病感染，重度结核病组表现出瘤胃球菌科的丰度升高[49].然而，在先前的人群观察研究中，这两种微生物的特征并不一致[14,16]。然而，来自两个家族的细菌能够利用7α-脱羟基化分别从胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）中产生脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。DCA和LCA是常见的次级胆汁酸，可作为炎症的介质，影响人体的免疫平衡[50]，并增加其对病原体的脆弱性。在一项横断面研究中，属的丰度更高。未经治疗的活动性结核病患者的副拟杆菌[15]支持了我们的发现。 副拟杆菌属是一种革兰氏阴性菌，含有脂多糖，脂多糖是一种强效内毒素，因其能够在宿主体内诱导强烈的促炎反应而得到认可[51]。 芽孢杆菌是厚壁菌门的成员，对不利的外部因素具有很强的抵抗力[52]。我们的研究结果支持Order.Bacillales作为一种益生菌，在结核病治疗和免疫策略中具有潜在的有益作用。
此外，本研究还揭示了 EPTB 和 RTB 之间肠道微生物分布特征的显着差异。 科.拟杆菌科和属。拟杆菌被确定为与 EPTB 和结核病相关的共同性状。然而，在肠结核（inenteral tuberculosis， ITB）和结核性脑膜炎（tuberculosis meningitis， TBM）中观察到拟杆菌门减少[53-55]。Huang等[56]指出，结核感染中厚壁菌门与拟杆菌门比例降低引起的生态失调 与全身性促炎有关。据推测，胃肠道中的短链脂肪酸（SCFAs）可能具有潜在的免疫调节作用[17]。短链脂肪酸对于维持稳态环境至关重要，稳态环境主要由拟杆菌门和厚壁菌门产生。虽然具有抗炎特性[57]，但值得注意的是，证据也证明了它们潜在的促炎特性[57,58]。例如，已发现短链脂肪酸可促进活性氧（ROS）的产生[57,59]，从而增强炎症反应，可能与细胞内炎症机制（炎症小体）的激活有关[58]。EPTB的诊断和治疗可能更具挑战性[60]，我们的研究结果将为靶向治疗方法提供有价值的见解。
结论
综上所述，通过双向双样本MR分析，综合评价了肠道菌群与TB、RTB和EPTB的因果关系。我们目前的研究是通过提供遗传因果关系的证据来证实和丰富现有知识。这些发现将为肠道微生物群作为结核病预防、诊断和治疗工具的潜在应用提供重要的科学证据。
