Eur Heart J 49+分MR的魅力！伦敦帝国理工学院Fu Siong Ng团队探究出生体重与心脏结构、功能和疾病风险
今天给大家分享一篇顶刊孟德尔随机化文献。该研究建立在健康与疾病的发育起源 （DOHaD） 假说的基础上，为其提供了支持：胎儿生长过程中不利的宫内环境和营养剥夺会促进一系列代谢适应，最终促进心血管疾病的发展。本研究使用大规模的遗传数据来探索低出生体重与心血管疾病、多个心脏结构和功能成像标志物的关系。本质上依旧是双样本MR，一个暴露和多个结局，结局多，数据提取工作量大，并且使用了中介MR。
文章题目：Birth weight influences cardiac structure, function, and disease risk: evidence of a causal association
DOI：DOI: 10.1093/eurheartj/ehad631
中文标题：出生体重影响心脏结构、功能和疾病风险：因果关系的证据
发表杂志：
European Heart journal
影响因子：49.73
发表时间：2024年2月
论文亮点
本研究利用孟德尔随机化（MR）方法，探讨了出生体重与心血管疾病风险及心脏结构和功能之间的潜在因果关系。研究区分了直接影响出生体重的胎儿基因变异（直接胎儿效应）与通过不良子宫内环境间接影响出生体重的变异（间接母体效应）。结果显示，排除子宫内环境影响后，遗传上预测的较低出生体重与冠状动脉疾病风险增加相关，且与较小的心腔体积和较高的收缩功能相关。这支持了低出生体重在心血管疾病中的因果作用，表明早期针对性的心血管疾病预防策略可能有益于出生体重低的个体，无论其是否与妊娠期间不良的子宫内环境有关。研究的优势在于其遗传流行病学方法，减少了混杂因素的潜在影响，并为发展起源健康与疾病假说（DOHaD）提供了机制性见解。然而，研究的局限性包括样本来源限制在欧洲血统人群，以及缺乏个体水平数据，限制了对母体效应的正式量化。
摘要
背景和目标：低出生体重是一种常见的妊娠并发症，与晚年心脏代谢障碍的风险较高有关。先前探索这个问题的孟德尔随机化 （MR） 研究没有区分通过胎儿基因组直接影响出生体重的变异（直接胎儿效应）与通过引起不利宫内环境间接影响出生体重的变异（间接母体效应）的机制贡献。在这项研究中，MR 用于评估出生体重（与宫内影响无关）是否与心血管疾病风险以及不良心脏结构和功能的测量相关。
方法：从全基因组关联研究汇总统计中提取不相关（r2<.001）、全基因组显著（P < 5× 10−8）的单核苷酸多态性，并仅分离出直接的胎儿效应。采用负方差加权MR分析心房颤动、冠状动脉疾病、心力衰竭、缺血性卒中结局，以及16项心脏结构和功能指标。Benjamini-Hochberg校正考虑了多重比较。
结果：较低的遗传预测出生体重，仅分离出直接的胎儿效应，与冠状动脉疾病风险增加相关（比值比1.21,95%置信区间1.06-1.37; P = .031），腔室容积较小，每搏输出量较低，但收缩力较高。
结论：本研究的结果支持低出生体重在心血管疾病中的因果作用，即使在考虑宫内环境的影响后也是如此。这表明，低出生体重个体可能受益于早期有针对性的心血管疾病预防策略，而与这是否与妊娠期间不利的宫内环境有关无关。
介绍
低出生体重是一种常见的妊娠并发症，影响全球约15%的活产儿。1 多项观察性研究表明，低出生体重与晚年患心脏代谢疾病的风险较高有关。2-5 这些发现引发了健康与疾病的发育起源 （DOHaD） 假说，表明胎儿生长过程中不利的宫内环境和营养剥夺促进了一系列代谢适应，最终促进了心血管疾病的发展。6 支持这一假设的大多数数据来自观察性研究。2-5 然而，在观察环境中，很难明确地确定这种关系是因果关系。众所周知，出生体重和心血管疾病风险都受到许多众所周知难以衡量的经济和社会行为因素的强烈影响，几乎可以肯定地导致了一定程度的残余混淆。
孟德尔随机化 （MR） 是一种遗传流行病学方法，它利用受孕时等位基因分类的随机过程，从而将个体有效地“随机化”到低出生体重等表型的高或低遗传风险，以帮助建立因果关系。7 这种有效的随机化限制了反向因果关系和混杂因素的影响，因此可以提供证据来支持暴露与相关结果之间的因果关系。8,9 在以前的 MR 研究中，较低的出生体重与冠状动脉疾病的风险较高有关;10-12，但相反，心房颤动的风险较低。
尽管这些研究解决了观察混杂问题，并提出了支持DOHaD假说的因果作用，但由于缺乏对母体和胎儿表型之间预期相关性的调整，它们受到限制。事实上，在一项关于个体出生体重的全基因组关联研究 （GWAS） 中，遗传效应将包括 （i） 通过胎儿基因组直接影响出生体重的遗传变异，（ii） 促进不利宫内环境的母体遗传变异，这将与胎儿基因型相关（r = ∼.5，由于受孕期间的直接遗传）， （iii）父亲的影响，已被证明可以忽略不计。14 迄今为止，所有可用的MR研究都没有区分这些影响，10-13除了一项研究探讨了心血管危险因素，但没有探讨结局。15 出于这个原因，目前可用的数据没有提供任何关于这种关联是由出生体重的直接影响还是由不利的宫内环境或两者兼而有之的机制信息。
最近，两项GWAS研究专门将通过胎儿基因组发挥遗传效应的变异与与不良宫内环境相关的变异分离出来。首先，沃灵顿等人。14 人利用结构方程模型来调整母体对出生体重的遗传影响的间接影响，从而仅在早期生长遗传学 （EGG） 联盟和英国生物银行 （UKB） 参与者的 GWAS 中分离出直接胎儿效应。最近，Juliusdottir 等人。16 项研究使用基于聚类的方法，仅通过胎儿基因组识别影响出生体重的变异，将这些变异与通过母系或父系基因组影响出生体重的变异区分开来，在冰岛出生登记队列中。迄今为止，有两项研究在MR分析中采用了前一项研究。这些研究旨在评估与心脏代谢危险因素的关联，两项研究都发现，即使在仅分离出直接胎儿影响之后，较低的出生体重也与较差的心脏代谢特征有关。14,15 然而，目前尚不清楚这一结果是否会扩展到明显的心血管疾病和不良的心脏重塑。
在这项研究中，我们使用大规模的遗传数据来探索低出生体重、总体和仅分离出直接胎儿效应后与心血管疾病以及结构和功能的多个心脏磁共振 （CMR） 成像标志物的关联。对于通过直接胎儿效应与心血管结局的低出生体重的关联，我们旨在探讨（i）传统的心血管风险标志物是否介导这种关联，以及（ii）在临床环境中干预这些因素是否可以减轻低出生体重带来的超额心血管风险。
2. 方法
研究设计
表1提供了研究数据来源的摘要。本文是根据《使用孟德尔随机化加强流行病学观察性研究报告》（STROBE-MR）指南的建议报告的。28 所有统计分析均使用 R v4.1.229和TwoSampleMR30 和 Mendelianrandomization 包进行。31 The Structured Graphical Abstract是用 BioRender.com 创建的。
工具变量选择
对于初步分析，从 Warrington 等人中提取了仪器变体 。使用 EGG 联盟和 UKB 的 s14 荟萃分析。本研究纳入了297 142名具有出生体重数据的个体，其中257 753名被用于结构方程建模方法，以调整间接母体遗传影响的总体遗传关联估计值，从而产生仅分离直接胎儿遗传效应的遗传关联估计值。这些方法在原始出版物中进行了描述。32 出生体重的测量值是z变换的;所有模型都针对性别、妊娠时间和前四个祖先信息主成分（以捕捉人口分层）进行了调整。从本研究的汇总统计数据来看，全基因组显著
（P < 5 × 10−8） 提取不相关 （r2 < .001） 变异作为 （i） 以标准差测量的总体出生体重、155 个单核苷酸多态性 （SNP） 和 （ii） 胎儿遗传对出生体重的直接影响、25 个 SNP 暴露的工具变量。分析流程图如图 1 所示。
利用 Juliusdottir 等人的数据进行了复制分析。的 16 项调查使用了不同的方法。在这项研究中，对来自冰岛出生登记处、EGG 联盟和 UKB 的 423 683 人进行了关于自身出生体重的荟萃分析 GWAS。对于自身出生体重，从本分析的汇总统计中提取了199个不相关（r2<.001）全基因组显著（P<5×10−8）仪器变异。然后，使用104 920个亲子后代三重奏的分阶段基因型数据，作者分别分析了母系传播的等位基因、父系传播的等位基因和母系非传播的等位基因，正式测试了哪种等位基因组合最能解释与出生体重的关联。基于这些结果，使用基于高斯混合模型的聚类将影响出生体重的变异聚类为八个独立的聚类，基于效应模式。有关这些方法的进一步说明可在原始出版物中找到。其中，第1、2和3类包括仅通过胎儿基因组影响出生体重的变异。本研究提取了3个聚类中80个不相关（r2<.001）全基因组显著（P < 5×10−8）仪器变异，用于分析胎儿对出生体重的直接影响。用于灵敏度分析的工具变量选择流程图如在线补充数据所示，图S1。
使用 F 统计量对仪器强度进行量化。F 统计量测量模型的均方与误差的均方之比。单变量分析的 F 统计量使用公式计算
F = （n − kk − 1） （1（−R2R）2）
其中 R2 是所有 SNP 回归的解释方差， n 是研究参与者的数量， k 是工具变异的数量。将 R2 计算为仪器的 SNP R2 之和 ，其得到如下：
R2 = （n − 2F + F） 其中 F = 撒SEβ（β）2.
其中β表示暴露GWAS中遗传变异的效应大小，SE（β）表示暴露GWAS中遗传变异效应大小的标准误差。对于多变量分析，使用多变量孟德尔随机化 （MVMR） 包计算的条件 F 统计量评估仪器强度。
研究结果
心血管结局的遗传关联估计值来自GWAS的心房颤动（60 620例和970 216例对照）、17例冠状动脉疾病（122 733例和424 528例对照）、18例心力衰竭（115 150例和1 550 331例对照）、19例和缺血性中风（34 217例和406 111例对照）。
大多数CMR参数的遗传关联估计值是从Pirruccello等人公开的GWAS汇总统计中提取 的。的 s21 最近对 UKB 成像队列的 45 504 名参与者进行的研究。考虑的影像学结果包括以下内容：左心室末梢收缩容积 （LVESV）、左心室舒张末期容积 （LVEDV）、左心室每搏输出容积 （LVSV）、左心室射血分数 （LVEF）、右心房最大面积 （RA Max）、右心房最小面积 （RA Min）、右心房分数面积变化 （RA FAC）、右心室收缩末期容积 （RVESV）、右心室舒张末期容积 （RVEDV）、右心室收缩容积 （RVSV）、右心室射血分数 （RVEF）、 近端肺动脉直径和升主动脉直径。左心房最大容积 （LA Max） 和左心房总射血分数 （LATEF） 的遗传关联估计值来自 Ahlberg 等人。对来自 UKB 成像队列的 35 658 名个体进行的 s22 研究。左心室 （LV） 肿块的遗传关联估计值来自 Khurshid 等人。对 UKB 成像队列的 43 230 名参与者进行的 s23 研究。心脏磁共振结局是根据大型队列GWAS汇总统计数据的可用性来选择的。所有结局均按体表面积进行索引;除了 LATEF、LVEF、RA FAC 和 RVEF，它们是无量纲的。
孟德尔随机化
使用 R 中的 TwoSampleMR 包将基因暴露关联数据与基因-结果关联单独协调。在协调过程中，在可能的情况下推断出正链等位基因，而在不可能的情况下，SNP不用于进一步分析。分析中仅使用具有基因暴露和基因结果关联数据的SNP。
具有乘法随机效应的逆方差加权 （IVW） MR 被用作主要分析方法，用于估计遗传预测出生体重（总体和分离直接胎儿遗传效应后）与每个结局之间的关联。
对于心血管结局，结果以比值比 （OR） 和各自的 95% 置信区间 （CI） 表示。对于连续的 CMR 测量，结果以系数 （β） 和 95% CI 表示。所有呈现的 P 值都使用 Benjamini-Hochberg 校正进行多次比较进行调整，根据每次暴露执行的测试次数，错误发现率为 5%。
敏感性分析
使用加权中位数 MR 和 MR-Egger 进行敏感性分析。IVW MR 方法的核心假设之一是遗传仪器仅通过研究暴露与结果相关。如果遗传变异通过额外的“平行”生物途径起作用，则由于水平多效性而违反了这些假设。使用加权中位数 MR36 和 MR-Egger 进行敏感性分析，以探索是否发生这种情况。加权中位数法已被证明可以在多达一半的 SNP 无效或多效性时提供一致的估计值。36 MR-Egger 方法可用于在仪器强度与直接效应无关的较弱假设下识别定向多效性的存在（InSIDE 假设）。37 MR-Egger 截距检验的显著 P 值表明可能存在定向多效性。
中介分析
使用 MVMR 对任何推定的直接胎儿遗传效应进行中介分析。只有在直接胎儿遗传效应的主要单变量分析中发现显着关联时，才进行这些研究。所考虑的潜在介质是从先前已确定的与出生体重相关的表型中选择的。14 这些包括体重指数 （BMI）24 （n = 434 794，欧洲血统）、身高25（n = 709 594，欧洲血统）、收缩压 （SBP）26 （n = 757 601，欧洲血统）和 2 型糖尿病 （T2DM）27 （80 154例和853 816例对照，欧洲血统）。对于每个单独的分析，要包括的介质基于介导的生物学合理性，基于暴露和介质之间经过正式测试的关联，以及这与单变量分析中的关联方向的一致性，以代表真正的潜在中介途径。38 在这项分析中，我们使用了 EGG Consortium/UKB 荟萃分析数据 14 来研究胎儿对出生体重的直接影响，因为这些数据提供了针对母体间接影响进行调整的全基因组估计值; 这与 Juliusdottir 等人形成鲜明对比。的研究16 如果变异对胎儿有直接影响，则选择它们，但不调调整关联估计值。
在考虑了介质（报告为95%CI的校正OR）后，进行多变量MR以估计暴露对结果的影响。然后将其定性地与主要单变量逆方差加权分析中的关联估计值进行比较。在介质调节后，显着衰减表明存在潜在的介导途径，
3.结果
出生体重和心血管结局
较低的遗传预测出生体重与较高的冠状动脉疾病风险相关（OR 1.28 [1.17， 1.41] P = 6.75 × 10−6），但较低的心房颤动风险 （OR 0.79 [0.72， 0.87] P = 1.25 × 10−6）。与心力衰竭（OR 1.04 [0.98， 1.11] P = .427）或缺血性卒中（OR 1.12 [0.99， 1.26] P = .292）无统计学意义关联。结果如图2A所示。
在分离出直接的胎儿遗传效应后，较低的出生体重仍然与较高的冠状动脉疾病风险相关（或
1.21 [1.06 至 1.37] P = 3.14 × 10−2）。与心房颤动风险较低的关联 （OR 0.84 [0.74， 0.96] P = .063） 在方向和幅度上保持一致，但在考虑多次测试后，不再具有统计学意义。与心力衰竭（OR 1.01 [0.93， 1.10] P = .890）或缺血性卒中（OR 0.95 [0.77， 1.18] P = .861）无统计学意义关联。结果如图2B所示。
出生体重和心脏结构和功能
对于心脏结构和功能，所有结果均表示为每 1 SD 低出生体重的 β 值变化。较低的遗传预测出生体重与较低的指数左腔容积相关，如下所示：LVESV （β −.15 [−0.22 至 −0.08] P = 3.23 × 10−4）、LVEDV（β −.16 [−0.24 至 −0.08] p = 3.71 × 10−4）和 LVSV （β −.12 [−0.19 至 −0.04] p = 8.53 × 10−3）。然而，较低的出生体重与较大的指数左心室质量相关 （β .09 [0.02， 0.17] P = .022）。
与右侧测量的关联遵循较低的指数室容积和较低的出生体重的一致模式，如下所示：RVESV（β −.18 [−0.25 至 −0.11] P = 1.35 × 10−5）、RVEDV（β −.17 [−0.25 至 −0.10] P = 1.05 × 10−4） 和 RVSV （β −.12 [−0.19 至 −0.04] P = 8.53 × 10−3）。此外，较低的出生体重与较低的指数RA区域有关，包括指数RA Max（β −.13 [−0.21 至 −0.06] p = 2.82 × 10−3） 和索引 RA Min （β −.15 [−0.22 至 −0.07] P = 3.23 × 10−4）。然而，较低的出生体重与较高的RA FAC相关（β .08 [0.02， 0.14]P = .018） 和 RVEF （β .09 [0.03 至 0.15] P = 9.22 × 10−3）。
尽管与其他心脏功能指标存在统计学上的显着关联，但出生体重与 LA Max、LATEF、LVEF、近端 PA 直径和升主动脉直径之间的关联没有统计学意义。结果如图3A所示。
当分离出直接的胎儿遗传效应时，只有较低的出生体重与较低的 RA Max （β −.17 [−0.28 至 -0.07] P = 4.71 × 10−3）、较低的 RA Min （β −.24 [−0.33 至 -0.14] P = 1.35 × 10−5） 和较高的 RA FAC （β .21 [0.11 至 0.30] P = 1.05 × 10−4） 与统计学意义保持一致，尽管在考虑多次测试时功效损失。与左心室质量的关联在方向上相反 （β −.14 [−0.29 至 0.01] P = .101），尽管这未能达到统计学意义并越过零点。与其他变量的关联在方向和幅度上保持一致，但不再具有统计学意义，但是，考虑到在考虑多个测试时功效损失，这是意料之中的。结果如图3B所示。
重复和敏感性分析
使用 Juliusdottir 等人的基因暴露数据进行复制分析。的研究结果一致，但缺血性卒中和左心室肿块的结果如在线补充数据所示，图 S2 和 S3。虽然在初步分析中，遗传预测的出生体重与卒中之间的相关性并不显著，但在重复分析中，较低的遗传预测出生体重与较高的卒中风险相关（OR 1.17 [1.05， 1.31] P = .0182）。仅分离出直接胎儿效应后，这种关联并不显著（OR 1.06 [0.90 至 1.24] P = .580），与主要分析一致。左心室肿块的结果与主要分析的方向一致：较低的遗传预测出生体重总体与较高的左心室质量相关（β .13 [0.07， 0.20] P = 2.55 × 10−4），但通过直接胎儿效应预测的较低出生体重也与较低的左心室质量相关（β −.13 [−0.23， −0.03] P =.021）。值得注意的是，这些结果在复制分析中达到了统计学意义，尽管在主要分析中只暗示了这种效应的逆转，其中胎儿对左心室质量的直接影响遵循类似的逆转模式，但未能达到统计学意义。
使用加权中位数 MR 和 MR-Egger 的敏感性分析产生了一致的估计值，并且 MR-Egger 截距检验没有识别出提示定向多效性的证据，如在线补充数据，表 S1 用于主要分析，以及在线补充数据，表 S2 用于复制分析。
在主要分析中，总体出生体重的平均仪器 F 统计量为 58，仅分离出直接胎儿效应后的出生体重为 142。在复制分析中，基因预测出生体重的仪器 F 统计量为 91，在分离出直接胎儿效应后，仅此值为 100。
中介分析
对于低出生体重和高冠状动脉疾病风险的关联，通过SBP和T2DM探索潜在的中介，因为已知这些因素与出生体重成负相关，14但与冠状动脉疾病直接相关，从而为介导整体负相关提供了可行的途径。在中介分析中，通过直接胎儿效应导致的出生体重与冠状动脉疾病（未调整的 OR 1.21 [1.06 至 1.37] P = .005）之间的关联在 T2DM 调整后轻度减弱（调整后的 OR 1.19 [1.01 至 1.40] P = .039;出生体重的条件 F 统计量 = 36.9），并且在调整 SBP 后更大程度（调整后的 OR 1.08 [0.91， 1.28] P = .400;出生体重的条件 F 统计量 = 46.1）。这表明，所考虑的两个风险因素都可能存在部分中介。结果如图4A所示。
对于较低的出生体重与较低的 AF 风险之间的关联，通过 BMI 和身高探索潜在的中介，因为这些因素都与出生体重直接相关，14 并且也与较高的 AF 风险直接相关，从而为介导整体直接关联提供了可行的途径。在中介分析中，通过直接胎儿效应导致的出生体重与心房颤动（未调整的 OR 0.84 [0.74 至 0.96] P = .011）之间的关联在调整 BMI 后略有减弱（调整后的 OR 0.88 [0.77 至 1.02] P = .088;出生体重的条件 F 统计量 = 53.5），并且在调整身高后更大程度（调整后的 OR 0.92 [0.80 至1.06] P = .259;出生体重的条件 F 统计量 = 13.2）。这表明，所考虑的两个风险因素都可能存在部分中介。结果如图4B所示。
讨论
本研究的目的是进一步了解出生体重与心血管疾病关联的机制途径，其具体目的是确定出生体重是否在确定独立于宫内环境的心血管风险方面具有直接的因果作用。有几个关键信息。首先，结果表明，出生体重对心血管疾病有直接的因果影响，与宫内暴露无关。这为DOHaD假说背后的机制提供了重要的见解。虽然这一结果并不能否定宫内环境的潜在作用，宫内环境可能是一种风险增强剂，或者通过独立的途径改变心血管风险，但它们表明出生体重至少会产生一些独立于宫内环境的影响。其次，我们确定这些直接胎儿影响与冠状动脉疾病的关联可能部分由 T2DM 和 SBP 介导，将这些确定为监测和靶向预防的关键靶点。第三，我们发现较高的出生体重与更大的心房颤动风险有关，由BMI介导，在更大程度上由身高介导。最后，我们提供了低出生体重导致不良心脏重塑的证据，大致遵循较小的腔室容积、较低的每搏输出量和更大的收缩力的模式（结构化图形摘要）。
有两大优势。首先是其遗传流行病学方法，这使其与先前探索低出生体重的心脏代谢后果的大量观察性研究文献区分开来。在这种情况下使用 MR 可以减轻混杂因素的潜在影响，这是研究出生体重时的一个重要问题，因为有许多潜在的难以测量的混杂因素可能会影响出生体重与心血管疾病之间的关联。在证据层次结构中，MR被提倡为提供关于风险因素-结果关系的“关键”证据，7特别是当在这种情况下，所讨论的风险因素在实践或伦理上不适合随机化时。第二个优势是对出生体重直接影响的具体研究：这为DOHaD假说提供了关键的机制见解，该假说对风险分层有影响。虽然这并不意味着宫内暴露没有影响，但它确实表明，无论低出生体重是否与不利的宫内环境有关，低出生体重个体的风险都会增加。最后，通过确定一些适合干预的关键介质，对潜在可改变的介导途径的研究增加了临床相关性。
较低的遗传预测出生体重与较高的冠状动脉疾病风险相关。相反，较高的遗传预测出生体重与较高的心房颤动风险相关。这些结果与观察证据、2-6、39-44 以及 MR 研究的先前证据一致。10,13 我们的研究通过建立对出生体重的直接因果效应的贡献来特别增加。较低的出生体重与较高的冠状动脉疾病风险的关联与先前对Nord-Trøndelag Health（HUNT）研究的26 057对母子的调查一致，其中摩恩等。15 表明，在调整母系和父系遗传风险评分的模型中，后代遗传风险评分与后代心脏代谢因素（包括血糖和胆固醇性状）独立相关。这些结果的模式反映了我们的模式，我们通过揭示疾病结果和不良心脏结构和功能的成像标志物的一致发现来扩展这项工作。
尽管较低的出生体重与较低的心房颤动风险的关联似乎与冠状动脉疾病的结果在直觉上不一致，但它与先前的观察性41,42和MR研究在方向上一致。13 从机制的角度来看，这也与已知的身体人体测量测量在确定心房颤动风险方面的作用一致。众所周知，体重和身高的增加与心房颤动风险密切相关。45-47 在我们的中介分析中强调了 BMI 和身高在驱动这种关联中的重要作用，我们观察到在调节 BMI 和更大程度的身高后，关联估计的幅度减弱。
低出生体重与心脏结构和功能之间的关联已在观察环境中进行了研究。最近，Raisi-Estabragh 等人。44 报告说，在 UKB 的 19 314 名参与者的队列中，较低的出生体重与更同心的左心室重塑模式（较高的 LVM/LVEDV）和较差的左心室功能（较低的 LVSV 指数）相关。在此之前，大多数现有证据仍然局限于早产或小于胎龄儿（SGA）个体和早产。在 Arnott 等人的一项研究中。，48 例 SGA 成虫与胎龄儿平均体型的个体相比，左心室体积更大，左心室 LVV 更低。莱万多夫斯基等人。与对照组相比，有早产史的个体报告了更大的左心室肿块、更小的腔室容积和更差的左心室应变，49 与心房相关的发现被复制，50 在随后的青少年研究中51 和进一步的成人队列中。52 重要的是，这些变化不是良性的：它们已被证明与心肌功能储备减少和弥漫性心肌纤维化增加有关。53,54然而，我们没有发现与心力衰竭的显着关联。这可能表明不良重塑变化本质上是亚临床的，但也可能与检测关联的功效不足有关。在我们的研究中，我们还注意到，随着出生体重的降低，尽管腔室容积和每搏输出量较小，但与更大的收缩力指标有关。有趣的是，先前的观察工作已经确定了早产成人的类似模式，55 尽管 RA 体积较小，但早产队列中的 RA 储存库和加强菌株更高，这表明较小的 RA 体积具有一定程度的功能补偿。先前的观察证据表明，早产的成年人在暴露于生理应激时，可能会表现出夸张的收缩反应，这可能表明对体积储备减少的补偿。
在复制分析中，我们注意到较低的遗传预测出生体重总体上与较大的左心室质量有关。当分离出直接的胎儿遗传效应时，这种关联被完全逆转，较低的遗传预测出生体重与较低的左心室质量相关。这种逆转存在于主要分析中，具有一致的幅度和方向，尽管当分离出直接的胎儿遗传效应时，这种关联没有达到统计学意义。这种反转模式是一个有趣的发现，我们认为它可能与通过 SBP 的差异垂直多效性信号有关。“总体”遗传预测出生体重工具包括间接的母体效应。Warrington等人先前的工作 。14 确定了与 SBP 和母体遗传对出生体重的影响相关的强烈代际效应：高母体 SBP 与较低的后代出生体重有因果关系，随后母系遗传的 SBP 变体传递给后代，在以后的生活中产生更高的后代 SBP。因此，当从整体上看出生体重时，母系遗传的 SBP 遗传风险可能通过 SBP 的垂直多效性表型推动与较高 LV 质量的关联。随后，当分离出直接的胎儿遗传效应时，我们消除了母系遗传的SBP相关等位基因的影响，因此，这种影响消失了。现在，我们预计主要是人体测量学特征来推动这种关联。因此，我们观察到直接关联，较低的遗传预测出生体重与较低的左心室质量相关（相反，高遗传预测的出生体重与较高的左心室质量相关）。不幸的是，由于本研究中缺乏个体水平的数据来分离母体遗传效应，这一假设无法在我们的工作范围内得到正式检验。因此，我们强调这是个人水平研究的关键研究重点。
需要考虑一些限制。首先，为了限制人口分层的潜在影响，我们分析的数据来源仅限于欧洲血统的人群。虽然这限制了种群分层的潜在偏差，但这意味着结果可能无法推广到其他祖先的种群。其次，从MR结果中得出因果关系的置信度取决于工具变量假设的合理性。56 我们通过使用 F 统计量 34 检查仪器强度来探索这些假设中的第一个，通过使用对多效性更稳健的多重灵敏度分析来探索其中第三个假设。在这些分析中，我们没有发现与弱定向多效性仪器有关的问题，因此我们预计不会违反这一假设。第三，缺乏用于分析的个体水平数据是一个局限性，因为它排除了对母体影响对出生体重（以及宫内环境）的作用的正式量化，以及母体和胎儿基因组之间相互作用的建模，或潜在的非线性效应。第四，由于原始GWAS中心血管结局的性质，由于OR在二元、非罕见结局的情况下不可折叠性的问题，我们无法正式量化中介导的比例。第五，在进行中介分析时，重要的是要注意，在对潜在中介进行调整后观察到的效应衰减可能不是来自真正的中介（垂直多效性），而是来自水平多效性。在我们的敏感性分析中缺乏水平多效性的证据，这支持了 SBP 和介导分析中探索的其他表型的介导作用，而不是水平多效性作用。第六，需要注意的是，OR的大小代表了不特定于特定年龄段或定义时间跨度的终生关联。因此，需要进一步的研究来调查低出生体重个体的心血管风险时间可能有何不同。最后，由于所用数据源的原始设计，可能存在一些“健康参与者”的偏见，与一般人群相比，研究志愿者的社会经济地位更高，更健康。这可能会导致效应量估计出现一些偏差。
从临床角度来看，我们的研究表明，出生体重低的个体心血管风险增加，与低出生体重是否与宫内病变有关无关。这鼓励在心血管疾病的风险分层中进一步考虑出生体重。先前有人建议，早产儿应接受更深入的随访，以控制早期血压，并使用超声心动图和心肺运动试验对心血管结构和功能进行常规监测。57 然而，目前没有指南将出生体重本身作为风险增强因素; 但观察性（现在是遗传学）证据表明，这一高危人群可能受益于早期有针对性的风险分层和更积极的预防策略。在我们的研究中，我们证明至少有一部分关联是由可改变的风险因素介导的，包括 SBP 和 T2DM。这鼓励对低出生体重个体的这些因素进行早期干预，因为这可能至少部分减轻与低出生体重相关的心血管风险增加。
在我们的研究中，我们利用MR来研究出生体重与心血管疾病之间的关系，并描述了出生体重与心血管疾病之间的几个直接因果关系，这些关联与宫内环境无关。我们还研究了出生体重与心脏结构和功能的 16 项测量之间的关系。我们的研究结果表明，较低的出生体重在冠状动脉疾病的发展中起着直接的因果作用，但相反，较高的出生体重与心房颤动有关。这些直接关联提供了对DOHaD假说背后的机制的见解，表明低出生体重与心血管疾病风险以及心脏结构和功能有因果关系，即使在分离出宫内环境的潜在影响之后也是如此。重要的是，我们还确定了许多可改变的心脏代谢介质，这些介质为临床环境中的早期干预提供了重要的靶点。
