跟着顶刊学做MR！多中心合作探究血浆蛋白与2型糖尿病之间的关系

跟着顶刊学做MR，今天分享一篇多中心合作的MR，探究血浆蛋白与 2 型糖尿病和糖尿病并发症之间的关系。结局为糖尿病相关指标（包括2型糖尿病和10中糖尿病并发症）的文章已经非常多了，本文章特别的地方在于暴露为血浆蛋白，并且使用共定位分析。文章意义非凡：在 1,886 种蛋白质中，遗传预测的 47   种血浆蛋白水平与 2 型糖尿病有关。这些蛋白质中有 11 种具有强大的共定位支持。17 种蛋白质与至少一种糖尿病并发症相关。

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文章题目：Plasma proteins and onset of type 2 diabetes and diabetic complications: Proteome-wide Mendelian randomization and colocalization analyses

DOI：DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.101174

中文标题：血浆蛋白与 2 型糖尿病和糖尿病并发症的发病： 全蛋白质组孟德尔随机化和共定位分析

发表杂志：Cell Reports Medicine

影响因子：14.3

发表时间：2023年9月

论文亮点

本研究通过蛋白质组范围的孟德尔随机化和共定位分析，探索了血浆蛋白与2型糖尿病及其并发症之间的因果关联。研究发现47种血浆蛋白与2型糖尿病有因果关联，其中17种蛋白至少与一种糖尿病并发症相关。特别是，HLA-DRA、AGER、HSPA1A和HSPA1B四种蛋白与大多数微血管并发症相关联。此外，研究还揭示了一些蛋白与体质指数（BMI）的关联，并通过两阶段网络MR分析表明BMI在这些蛋白与糖尿病关联中起到部分中介作用。这些发现不仅增强了对2型糖尿病分子病因学的理解，而且为治疗策略的发展提供了新的见解，特别是AGER抑制剂或拮抗剂可能是治疗糖尿病并发症的有希望的靶点。

简述：为了确定血液蛋白与 2 型糖尿病及其并发症的因果关系，Yuan 等人进行了蛋白质组范围的 MR 研究，并鉴定了许多与 2 型糖尿病相关的循环蛋白和四种对微血管并发症具有普遍影响的蛋白质。

总结：我们进行蛋白质组范围的孟德尔随机化和共定位分析，以破译血液蛋白与 2 型糖尿病和糖尿病并发症风险的关联。血浆蛋白质组的遗传数据来自54,306名英国生物样本库参与者和35,559名冰岛人。2型糖尿病的摘要级数据来自DIAGRAM（DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis consortium）联盟（74,124例）和FinnGen研究（33,043例）。10 种糖尿病并发症的数据来自 FinnGen 和相应的研究。在 1,886 种蛋白质中，遗传预测的 47 种血浆蛋白水平与 2 型糖尿病有关。这些蛋白质中有 11 种对共定位有很强的支持。17 种蛋白质与至少一种糖尿病并发症相关，尽管少数具有共定位支持。HLA-DRA、AGER、HSPA1A 和 HSPA1B 与大多数微血管并发症相关。这项研究揭示了 2 型糖尿病和糖尿病并发症发病的因果蛋白，从而增强了对分子病因学和治疗方法发展的理解。

介绍

2型糖尿病是一种新兴的流行病，影响着全球十分之一的成年人。1 预计这一数字在未来几十年将继续增加，特别是在低收入和中等收入国家，1 这将给医疗系统和整个社会带来沉重的负担。

迄今为止，先前的观察性研究显示吸烟状态和静脉血栓栓塞之间的关联结果不一致。7-15 尽管大量文献广泛报道，吸烟通过多种机制促进血栓形成，包括内皮功能障碍、现有一氧化氮的减少、燃烧和活性氧的产生、血小板的活化、脂质过氧化、凝血因子活化和组织因子的产生，16-19 目前公认的静脉血栓栓塞的主要机制是内皮损伤的停滞和高凝血状态。19 以前的前瞻性研究和对队列研究的回顾也表明，尽管当前或过去的吸烟者患静脉血栓栓塞的风险略有增加，但这并不一定是吸烟行为本身的直接后果，而是吸烟相关疾病或其他诱发因素的发展。20,21 吸烟与静脉血栓栓塞风险之间的因果关系仍然难以捉摸，因为从观察性研究得出的数据容易受到各种潜在偏倚的影响，例如混杂因素和反向因果关系。

已经从不同的角度进行了研究，以了解2型糖尿病，从而更好地预防和管理这种疾病。基于人群的临床研究表明，肥胖、缺乏身体活动、久坐不动的生活方式、吸烟和不健康的饮食是糖尿病流行的主要可改变的危险因素。2-4 为了加深对遗传学的理解，进行了几项大规模的全基因组关联研究 （GWAS） 来破译 2 型糖尿病的遗传结构5,6 并确定了 300 多个位点，这增加了遗传预测的有用性。6 随着血清蛋白高通量检测和定量的发展，越来越多的研究被用于探索蛋白质与 2 型糖尿病风险的关联，旨在揭示分子病理学基础。7,8 一项基于人群的研究发现，24 种血浆蛋白与流行的 2 型糖尿病在发现和复制研究中一致相关;然而，只有 3 种蛋白质被发现与 2 型糖尿病相关。7 另一项样本量较大的研究在随访 19 年后确定了 47 种与 2 型糖尿病相关的蛋白质。8 尽管如此，孟德尔随机化 （MR） 分析仅证实了三种关联。8 这些发现可能表明，关于2型糖尿病蛋白质组学研究的观察性研究容易受到反向因果关系的影响，并且由于影响蛋白质组学特征的因素尚未确定，因此存在混淆。

糖尿病并发症会导致糖尿病患者的疾病负担沉重，例如失明、肾功能不全、生活质量受损和过早死亡。几种药物，如二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 （SGLT2） 抑制剂和胰高血糖素样肽-1 受体激动剂，已被用于降低糖尿病患者发生并发症或延迟并发症发作的风险。评估糖尿病和糖尿病并发症之间的共同蛋白质组学基础对于更好地了解潜在的病理生理学并可能控制疾病进展也很重要。在 528 人的队列中发现 15 种血浆蛋白与 2 型糖尿病和冠状动脉疾病（糖尿病的主要大血管并发症）共享。9 然而，糖尿病与糖尿病微血管并发症之间共同的蛋白质组学病因仍有待充分探索。

蛋白质组学研究不仅可以加深对分子的理解，还有助于揭示潜在的治疗靶点，因为许多循环蛋白始终充当分子途径的主要调节因子。10 例如，某些类别的药物用于 2 型糖尿病靶蛋白，如抑制 α-淀粉酶和 α-葡萄糖苷酶的 α-葡萄糖苷酶抑制剂，参与碳水化合物消化的关键酶，以及抑制肾单位中钠-葡萄糖转运蛋白的 SGLT2 抑制剂。11 MR设计是一种流行病学方法，可以通过使用遗传变异作为暴露的工具变量（例如，蛋白质的循环水平）来加强因果推断。MR有三个关键假设：（1）用作工具变量的遗传变异应与感兴趣的暴露密切相关;（2）遗传工具不应与任何混杂因素相关联;（3）遗传工具应仅通过感兴趣的暴露而不是通过其他途径影响结果。使用 MR 分析来探索血浆蛋白与健康结果之间的关联已被广泛使用，并且当使用蛋白质编码基因中的顺式变异作为蛋白质的遗传工具时，发现假设是满足的。12 之前已经进行了一些 MR 研究来估计血液蛋白与 2 型糖尿病风险之间的关联。13,14 基于大量血液蛋白和两项大规模研究的数据，我们进行了一项全蛋白 MR 研究，并辅以共定位分析，以探索近 2,000 种血浆蛋白与 2 型糖尿病和糖尿病并发症的发病。

结果

研究设计的概述如图1所示。所有分析均基于表1中列出的汇总级数据。我们在 FinnGen 中用代理 SNP 替换了 132 个缺失的 SNP。在去除 2 型糖尿病数据中没有遗传仪器或 SNP 代理的血浆蛋白后，MR 分析包括 DIAGRAM（DIAbetes 遗传学复制和荟萃分析联盟）联盟中的 1,797 种蛋白质、FinnGen R8 研究中的 1,835 种蛋白质和联合分析中的 1,885 种蛋白质。在所有结局数据中，使用过的遗传仪器的最小F统计量超过300。由于样本量小，糖尿病并发症分析的统计功效通常较低（图S1）。

血浆蛋白与2型糖尿病之间的关联

图 2 显示了 2 型糖尿病分析的结果摘要。在对两个结局数据的综合分析中，47种蛋白质的遗传预测水平与Bonferroni校正后发生2型糖尿病的风险显著相关（p < 2.65 3 105）（图2A）。遗传预测的蛋白质水平每增加一个标准差，2型的比值比糖尿病的范围从热休克70 kDa蛋白1B（HSPA1B）的0.38（95%置信区间[CI]，0.28-0.51）到葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）的2.08（95%CI，1.84-2.34）（图2B和表S1）。除热休克70 kDa蛋白1A（HSPA1A）外，所有蛋白质的发现和复制研究之间鉴定的关联在方向上是一致的（表S2和S3）。在已确定的关联中，在两个结果数据集中都测量了八种蛋白质，并且通常显示出与2型糖尿病的一致关联，尽管这些蛋白质是在两个不同的分析平台上测量的（表S4）。其他研究蛋白质的遗传预测水平与2型糖尿病的风险无关（表S1）。

在47种MR鉴定的与2型糖尿病相关的蛋白质中，有9种蛋白质对共定位分析（PH4 R0.8）有很高的支持（图2C和表S5），分别是GCKR、组织血型ABO系统转移酶（ABO）、刺猬相互作用蛋白（HHIP）、磷酸葡萄糖变位酶-1（PGM1）、丝裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）、含金属磷酸酯酶结构域蛋白2（MPPED2）、3-羟基异丁酰辅酶A水解酶、线粒体（HIBCH）、谷胱甘肽S-转移酶A1（GSTA1） 和 ERO1 样蛋白 β。三种蛋白质具有中等支持共定位分析（0.8 R PH4 R 0.5）（图2C）。单效应总和 （SuSiE） 还确定了对精氨酸酶 1 （ARG1） 和可能的 tRNA（His） 鸟苷酸转移酶 （THG1L） 关联的强共定位支持（图 2C）。

糖尿病相关蛋白的功能和网络预测

鉴定出的糖尿病相关蛋白具有网络，特别是共表达和物理相互作用（图S2）。基于这些蛋白质的顺式基因，富集了许多途径，包括蛋白质折叠和分解代谢、对温度刺激/热的反应、内在的凋亡信号通路和对氧化应激的反应（表S6）。

2 型糖尿病易感性的反向 MR 分析，鉴定出 47 种蛋白质的水平

2 型糖尿病的遗传易感性与 Bonferroni 多次检测校正后 6 种血液蛋白（THG1L、性激素结合球蛋白 [SHBG]、抑制 βB链、糜蛋白酶原 B2、主要组织相容性复合物 I 类多肽相关序列 B [MICB] 和 HIBCH）的水平相关。在一系列分析中，这些关联是一致的（表S7）。

糖尿病相关蛋白与体重指数之间的关联

在 47 种糖尿病相关蛋白质中，18 种蛋白质的遗传预测水平与 GIANT（人体测量特征遗传调查联盟）联盟或英国生物银行研究中的体重指数 （BMI） 相关（图 S3）。两个来源之间的关联总体上是一致的。每增加一个标准差，BMI的变化范围从线粒体肽蛋氨酸亚砜还原酶的0.29（95%CI，-0.37至0.20）到GCKR的0.12（95%CI，0.08-0.16）。两阶段网络 MR 分析确定了 BMI 介导的从蛋白质到 2 型糖尿病的途径。BMI的介导范围从GCKR-糖尿病关联的15.8%到缺氧上调蛋白1-糖尿病关联的60.6%不等（表S8）。主要是因为这些蛋白质的高共表达（图S4），介导比例的总和大于100%。

糖尿病相关蛋白与糖尿病并发症之间的关联

图 3 显示了 47 种与主要糖尿病并发症相关的糖尿病相关血浆蛋白的分析结果摘要。在调整多项测试后，MR分析中17种蛋白质的遗传预测水平与至少一种糖尿病并发症相关（图3A和3B）。蛋白质-糖尿病关联的方向总体上与蛋白质与糖尿病并发症之间的关联方向一致（图3A），除了遗传预测的PGM1水平与2型糖尿病呈负相关，但与糖尿病酮症酸中毒呈正相关（图3A）。糖尿病相关蛋白更可能与急性和慢性微血管并发症相关，而不是与大血管并发症相关（图3A）。其中四种蛋白质包括人白细胞抗原 II 类组织相容性抗原、DR α 链 （HLA-DRA）、晚期糖基化终产物特异性受体 （AGER）、HSPA1A 和 HSPA1B，与大多数研究的糖尿病并发症在方向上一致（图 3B）。其他蛋白质的遗传预测水平与任何研究的糖尿病并发症无关（表S9）。

PH4 >0.5的传统和SuSiE共定位分析支持上述一些MR关联（图3C和表S10）。含 MANSC 结构域的蛋白 4 （MANSC4） 对糖尿病酮症酸中毒 （PH4 = 0.92）、糖尿病低血糖症（传统 PH4 = 0.67 和 SuSiE 中 0.96）和糖尿病视网膜病变（传统 PH4 = 0.63 和 SuSiE 中 0.85）的共定位具有中度至强的支持。β-甘露糖苷酶 （MANBA） 对糖尿病视网膜病变的共定位有中度支持（传统 PH4 = 0.65）。PGM1 对糖尿病酮症酸中毒的共定位有中等支持（传统 PH4 = 0.59）。PTPN9 对糖尿病性黄斑病变的共定位有中等支持（传统 PH4 = 0.63）。

讨论

该研究检查了 1,885 种血浆蛋白与 2 型糖尿病风险的关联，并辅以共定位分析。我们发现了 47 种血浆蛋白与 2 型糖尿病有潜在的因果关系，其中 11 种蛋白具有很强的共定位支持。基于这些蛋白质的功能预测富集了许多途径，包括蛋白质折叠和分解代谢、对温度刺激/热量的反应、内在的凋亡信号通路和对氧化应激的反应。其中一些蛋白质与 BMI 的相关性与糖尿病的方向一致，两阶段网络 MR 表明 BMI 在这些蛋白质糖尿病关联中的部分介导。随后的分析揭示了 17 种糖尿病相关蛋白在糖尿病并发症中的作用，尽管在共定位分析中只鉴定了一些蛋白。与大血管并发症相比，这些糖尿病相关蛋白更可能与微血管并发症相关。该分析进一步发现四种蛋白质（即 HLA-DRA、AGER、HSPA1A 和 HSPA1B）对急性和慢性微血管并发症具有普遍影响。

我们的研究证实了一些先前确定的蛋白质糖尿病关联，例如糖尿病的关联、与 TYRO3（酪氨酸蛋白激酶受体 TYRO3）、ARG1、SHBG、MANSC4、HP、MANBA、ABO、血管紧张素转换酶 （ACE）、ERO1 样蛋白 β （ERO1LB）、MICB 和 GSTA1。 8,14 还发现了一些经过充分研究的蛋白质（如 GCKR、5 SHBG、16 ABO、17 和 ACE18）与患 2 型糖尿病风险的关联，这表明当前分析中使用的数据源具有良好的有效性。然而，除了 ABO、ARG1、ERO1LB、GSTA1 和 TYRO3 之外，我们观察到对上述其他蛋白质的缔合的共定位支持较弱，这意味着这些缔合可能受到连锁不平衡的影响。然而，缺乏强大的共定位支持可能是由于功效不足造成的，尽管目前的共定位分析是基于一项包括 107,167 例 2 型糖尿病病例的大规模荟萃分析 GWAS。此外，这项研究没有确定先前研究中描述的某些与糖尿病相关的蛋白质，如生长分化因子-15和基质金属肽酶12,13，这并不表明我们的研究结果与这些关联相反。相反，这些关联在我们的分析中也观察到，尽管不显着，这可能是由沉重的多重测试负担引起的。然而，这种多重测试校正策略适合该研究的目标之一，即发现与2型糖尿病密切相关的蛋白质。

除了GCKR蛋白（一种影响糖尿病风险的众所周知的蛋白质）外，我们的研究还揭示了许多其他血浆蛋白，这些血浆蛋白可能与2型糖尿病的风险有因果关系，基于更大的血浆蛋白库。例如，HHIP已被发现与癌症的发展有关。19 我们的研究与一项观察性研究20 一致，建立了 HHIP 蛋白水平与 2 型糖尿病风险之间的正相关，这表明 Hedgehog 信号通路可能在血糖稳态中发挥作用。HIBCH 在支链氨基酸缬氨酸的分解代谢中发挥作用，该氨基酸缬氨酸与 2 型糖尿病的风险呈正相关。21 此外，这种蛋白质还决定了 3-羟基异丁酸酯的代谢，这与 2 型糖尿病的发生有关。22 总而言之，支持我们关于因果关系的发现HIBCH 蛋白与 2 型糖尿病呈负相关。同样，在动物研究中发现 MAPK8 相关信号传导与 2 型糖尿病的发展有关。23 我们的研究进一步证实了这种联系在人类身上的因果关系。另一种与糖尿病相关的有趣蛋白质是 MPPED2，它被发现会影响癌症的发展24，具有调节细胞增殖、分化和凋亡的功能。然而，MPPED2-糖尿病关联是否由多效性引起，需要评估。PGM1 蛋白已被证明在葡萄糖代谢中起作用，其编码基因已被确定为 1 型和 2 型糖尿病之间的共享位点。25 因此，PGM1 与 2 型糖尿病之间的关联可被视为阳性对照。在我们的 MR 和共定位分析中，这种关联的双重捕获部分反映了整体分析的良好有效性。另外对于上述蛋白质，我们鉴定了更多与2型糖尿病相关的蛋白质，但共定位的证据较弱。需要更多的研究来验证我们的发现。

在反向MR分析中，我们观察到与2型糖尿病的遗传易感性与六种蛋白质的关联，包括一些公认的糖尿病相关蛋白（即SHBG，MICB和HIBCH），这引起了人们的担忧，即由于反向因果关系，这些蛋白质可能与2型糖尿病有关。然而，我们注意到蛋白质-糖尿病和糖尿病-蛋白质关联的方向是相反的，除了糜蛋白酶原B2，它最大限度地减少了反向因果关系的可能性，并暗示了由反馈机制引起的潜在双向关联。

在敏感性分析中，进行了异质性检验，发现没有明显的异质性（►补充表S2，在线版本提供）。使用 MR-Egger 回归的多效性检验揭示了当前吸烟和 DVT 之间的 MR 分析结果可能存在多效性，而引入 MR-PRESSO 方法校正计算表明没有显着的多效性（►补充表 S2，可在在线版本中找到）。MR-Egger 回归和 MR-PRESSO 均未在其他因果关系估计中指示明显的多效性偏倚（►补充表 S2，可在在线版本中找到）。森林图直观地表明，所有All-MR–Eggers在统计学上都与零没有差异，表明单变量MR分析的结果均未表现出显著的多效性（►补充图S3，在线版本中提供），漏斗图没有显示水平多效性或值得注意的异常值的证据（►补充图S4，可在在线版本中获取）。分析中留一检验的结果表明，在单因素MR分析中，没有异常的SNP显著扭曲了总体估计值（►补充图S5，在线版本提供）。敏感性分析的这些证据在一定程度上支持了单变量MR分析结果的可靠性。

我们对糖尿病相关蛋白质与糖尿病并发症的分析增加了对糖尿病进展的见解分子视角。我们发现，与大血管并发症相比，糖尿病相关蛋白似乎与微血管并发症的相关性更强，这支持了糖尿病与大血管结局的关联不如微血管并发症明显且显着的发现。27然而，鉴于用于三种主要大血管并发症的数据是从普通人群而不是糖尿病患者那里获得的，我们的结果可能会受到此的影响。

我们发现四种蛋白质（即 HLA-DRA、AGER、HSPA1A 和 HSPA1B）与大多数研究的糖尿病并发症相关。然而，需要注意的是，这些与糖尿病并发症的蛋白质关联缺乏强大的共定位支持，这可能是由于统计功效有限。HLA-DR 由 HLA-DRA 和 HLA-DRB1（HLA II 类组织相容性抗原，DRB1 β 链）组成，与 1 型糖尿病的风险相关。28 一些研究将这种蛋白质与 2 型糖尿病的发展及其进展联系起来。一项针对中国汉族的研究表明，HLA-DRA和HLA-DRB1基因的等位基因与2型糖尿病和糖尿病肾病的易感性有关。29 这些关联在基于数据集的多组学研究中被复制。30 另一项研究发现，HLA-DR 相关炎症可能与 2 型糖尿病患者的 β 细胞破坏有关，这可能解释了与糖尿病并发症的关联。31 尽管如此，对HLA-DRA水平升高的免疫反应仍然很复杂。我们的研究只能传达HLA-DRA相关的免疫反应可能在糖尿病进展中发挥作用，需要更多的研究来详细探索潜在的机制途径。AGER 是通过糖基化形成的 AGEs（晚期糖基化终产物）的细胞表面受体。当AGEs与AGER结合时，它将激活促炎途径。32 因此，低水平的AGER可以减少与糖基化相关的炎症，从而降低糖尿病及其并发症的风险，这得到了我们的研究结果的支持。许多小分子AGER抑制剂或拮抗剂已被提出用于治疗糖尿病并发症和癌症进展，对人类具有良好的耐受性。33 热休克蛋白与低血糖症34和糖尿病足溃疡有关。35 然而，HSPA1A 和 HSPA1B 与糖尿病及其并发症呈负相关的机制尚不清楚，但可能与氧化应激的减弱有关。36 除上述四种蛋白质外，我们还观察到 GCKR 和 ANGPTL4 与一些并发症相关，这与最近的试验证据一致，即 GCKR 和 ANGPTL4 目前正在开发代谢紊乱的治疗方法。我们的数据表明，这两种蛋白质可能参与2型糖尿病和相关并发症的发展;因此，这些正在开发的药物也有望满足这些适应症。

这项研究有几个优势，包括大量的血浆蛋白、大量的 2 型糖尿病病例、两个独立结果数据的相互验证以及共定位的支持性分析。在解释我们的结果时，值得讨论局限性。首先，这种分析仅限于欧洲人，这限制了我们研究结果对其他人群的普遍性。其次，由于数据可用性，我们仅对deCODE Health研究中包含的蛋白质进行了共定位分析37。因此，蛋白质与 UKB-PPP 研究仪器的 MR 关联是否得到共定位分析的支持仍然未知。第三，尽管我们对来自两个独立来源的2型糖尿病的GWAS数据进行了荟萃分析以增加功效，但我们可能忽略了一些弱关联，特别是在共定位分析中。第四，由于少数病例，在糖尿病并发症的分析中，功效可能不足。第五，冠状动脉疾病、缺血性卒中和心肌病的数据不是从糖尿病人群中获得的，这可能会影响大血管和微血管并发症与糖尿病相关蛋白的关联之间的比较。第六，尽管我们无法区分1型或2型糖尿病的糖尿病并发症，但鉴于分析是基于汇总级数据，我们的结果应该更多地反映2型糖尿病的并发症，因为FinnGen研究中的1型并发症病例数量很少。例如，在7,201名酮症酸中毒患者中，有1,897例1型糖尿病伴酮症酸中毒。第七，尽管顺式MR分析可以最大限度地减少水平多效性的影响，但观察到的关联可能会受到这种现象的影响，特别是对于具有编码基因的某种蛋白质，可以发挥广泛的影响。第八，我们的研究无法评估蛋白质非特异性结合的风险或蛋白质测量的变异性，因为这项研究是基于摘要级数据。然而，包括具有顺式-SNP的蛋白质可能会降低由于非特异性结合而导致的测量误差的风险，并且重叠蛋白质的结果与SomaScan和Olink测量的数据总体上是一致的。最后但并非最不重要的一点是，我们使用了来自冰岛人的蛋白质组学数据和来自芬兰人的结果数据，这可能会违反MR的第二个假设，从而引入偏倚，因为这两个人群的遗传背景可能与其他欧洲人群不同。然而，这种潜在的偏倚可能是最小的，因为我们观察到蛋白质2型糖尿病与DIAGRAM和FinnGen研究的结果数据具有方向一致的关联。此外，我们观察到，超过 85% 的 p < 0.05 的蛋白质 2 型糖尿病相关蛋白在具有 deCODE（冰岛人）和 UKB-PPP（英国人）遗传仪器的蛋白质中方向一致。大约15%的不一致可能归因于不同的遗传结构，但更可能是两个队列中使用的不同蛋白质组学分析平台（SomaScan和Olink）。这一假设得到了研究的支持，这些研究观察到，在SomaScan中测量时，至少有14.7%的蛋白质具有较差的相关性。

总之，这种蛋白质组范围的 MRand 共定位分析确定了许多与 2 型糖尿病高度因果相关的血浆蛋白。在这些蛋白质中，近三分之一与糖尿病并发症有关，特别是急性和微血管并发症。四种糖尿病相关蛋白（HLA-DRA、AGER、HSPA1A 和 HSPA1B）对大多数研究的糖尿病并发症的普遍影响可能表明炎症和氧化应激在糖尿病进展中的作用。我们的研究结果还表明，AGER抑制剂或拮抗剂可能是糖尿病并发症的有前途的治疗靶点。

研究的局限性

就分析本身而言，我们的研究结果可能受到以下潜在局限性的影响：（1）由于人口结构导致的偏倚;（2）非糖尿病人群的大血管并发症;（3）存在1型和2型糖尿病的并发症;（4）水平多效性;（5）使用两个蛋白质分析平台引入的异质性;（6）有限的泛化性。这些因素中的每一个都在案文中得到了彻底的论述。此外，由于这些关联是通过计算机分析建立的，因此需要通过动物研究和基于群体的研究进一步验证。尽管这项研究中包含了大量的血液蛋白，但我们可能无意中忽略了缺乏遗传工具的重要蛋白质。这些已鉴定蛋白质的风险预测能力也值得进一步研究。