超百万人群，JAHA的双样本MR！英国格拉斯哥大学探究精神分裂症和中风类型的关系

今天分享一篇来自Journal of the American Heart   Association的文章。英国格拉斯哥大学健康与福利学院的Shinya   Nakada教授团队纳入超过百万人群数据进行双样本MR，提高了对精神分裂症患者早期心脏评估和治疗的认识。

暴露精神分裂症：GWAS数据来自精神病基因组学联盟（PCG）；

结局动脉粥样硬化性卒中和栓塞性卒中：GWAS数据来自MEGASTROKE联盟。一个暴露与一类结局的双样本MR文章的套路操作。

课题思路这不就来了么？万层高楼平底起，一起加油吧！

文章题目：

Schizophrenia   and Types of Stroke: A Mendelian Randomization Study

DOI： 10.1161/JAHA.123.032011

中文标题：精神分裂症和中风类型：孟德尔随机化研究

发表杂志：Journal of the American Heart Association

影响因子：5.4

发表时间：2024年3月

论文亮点

本研究通过Mendelian随机化方法，系统地探讨了精神分裂症与中风亚型之间的潜在因果关联。研究发现精神分裂症与心源性中风和脑内出血存在关联，但与其他中风亚型之间的关联性较小。研究结果支持精神分裂症与心源性中风之间存在潜在的因果关系，并建议对精神分裂症患者进行心脏评估。该研究的优势在于使用遗传变异作为工具变量，克服了传统观察性研究中未知和未测量混杂因素的影响。然而，研究也存在局限性，包括核心假设的有效性、样本限制在欧洲血统人群以及可能的赢家诅咒问题。研究结果对于提高对精神分裂症患者中风风险的临床认识具有重要意义。

摘要

背景：先前的研究表明精神分裂症与中风之间存在关联，但没有研究调查中风亚型。我们研究了精神分裂症与一系列动脉粥样硬化、栓塞和出血性卒中结局之间的潜在因果关系。

方法和结果：进行双样本孟德尔随机化分析。获得精神分裂症和脑卒中的汇总数据（仅限于欧洲血统）：缺血性脑卒中、大动脉脑卒中、小血管脑卒中、心源性栓塞性脑卒中和脑出血。主要采用逆方差加权法分析精神分裂症与各结局的关联，随后采用孟德尔随机化Egger、加权中位数和加权模式进行分析。还通过 Cochran Q 统计量、 I2 指数和孟德尔随机化 Egger 截距以及散点图和漏斗图测试了多效性的存在。我们发现精神分裂症与心源性栓塞性卒中（OR，1.070 [95% CI，1.023–1.119]）和脑出血（OR，1.089 [95% CI，1.005–1.180]）之间存在关联。几乎没有发现与其他卒中亚型相关的证据。不同的孟德尔随机化方法证实了与心源性栓塞性卒中的关联，但与脑出血无关。

结论：我们提供了精神分裂症与心源性栓塞性卒中之间潜在因果关系的证据。我们的研究结果表明，对于精神分裂症患者，应考虑进行心脏评估。

关键词：出血性 ■ 缺血性 ■ 孟德尔随机化 ■ 精神分裂症 ■ 脑卒中

介绍

精神分裂症影响全球>2000万人（合并相对风险，1.71宽，患病率比[95%CI，1.19-2.46]增加40%）。4 随后，一个更大的元过去十年。1,2 2017 年，中年人口账户分析确定了 14 项队列研究，对三分之二的病例进行了调整，有助于缩短协变量，并报告的风险高出近 2 倍，预期寿命和巨大的公共卫生负担。2,3 精神分裂症患者常有代谢异常。一项荟萃分析汇总了 25 692 名精神分裂症患者的数据，报告称肥胖、高血压、高血糖和血脂异常的患病率很高，导致受影响个体发生卒中的风险增加。

两项荟萃分析研究了精神分裂症与卒中之间的关联。2013 年进行的第一次荟萃分析确定了 7 项队列研究，并报告了中风发生的风险增加（合并风险比，1.95 [95% CI，1.41-2.70]）。

然而，缺乏关于与脑卒中亚型（如缺血性脑卒中与出血性脑卒中）相关的证据，这很重要，因为它们的危险因素和机制可能不同。6系统地研究这些亚型将提供对潜在生物学途径的见解，从而提供潜在的干预措施。此外，传统的观察性研究在暴露和结果变量之间存在无法测量的混杂因素，违反了 可交换性。可以使用工具变量方法处理此限制。7,8 孟德尔随机化 （MR） 使用遗传变异作为工具变量来检查特定假设下的因果关联。

方法

支持本研究结果的数据可从 https:// pgc. unc. edu/ 和 http:// www. Megas Troke. org/ 在研究人员同意遵守条件后。

研究设计和数据来源

使用遗传摘要水平数据进行双样本 MR。最大的研究是从综合流行病学部门开放基因组协会研究（GWAS）数据库项目11,12中检索到的，以调查与精神分裂症相关的特征以及动脉粥样硬化、栓塞和出血性中风的亚型，仅限于欧洲人群，假设精神分裂症与这些中风样本之间没有重叠。

其他类型的卒中（硬膜下血肿和蛛网膜下腔出血）没有被纳入，因为它们在病因上与普通卒中不同，并且不是我们的兴趣所在。表S1总结了参与研究的细节。

精神分裂症的摘要数据（52 017 例，75 889 例对照）来自 PCG（精神病学基因组学联盟）的全基因组关联荟萃分析。13 精神分裂症的定义和确定程序详见其他专题。13 动脉粥样硬化和栓塞性卒中的汇总数据来自MEGASTROKE联盟的全基因组关联荟萃分析。14例缺血性脑卒中（34 217例，406 111例对照）与Org 10 172试验一起细分为3类急性脑卒中治疗标准：大血管缺血性脑卒中（4373例，146 392例对照）、小血管缺血性脑卒中（5386例，192 662例对照）和心源性栓塞性缺血性脑卒中（7193例，204 570例对照）。这些卒中的详细定义和确定程序详见其他专题。14 脑出血（1687例，201 146例对照）的摘要数据由FinnGen生成。15 根据国际疾病分类第十次修订版 （ICD-10） 代码，脑出血被定义为 I61。在我们的分析中，包括与精神分裂症相关的单核苷酸多态性（SNP）（P值<5×10−8）。在聚集（r2<0.1 跨越 1 Mb 窗口）后，结果数据集中不可用的 SNP 被替代 SNP （r2≥0.8）。如果次要等位基因频率为 >0.4，则去除回文 SNP。最初的研究获得了受试者的伦理批准和知情同意。

假设

在进行MR分析时，提出了三个核心假设：遗传变异与精神分裂症相关（相关性假设），与任何潜在的混杂因素无关（独立性假设），并且仅通过精神分裂症（排除限制假设）（即，无定向多效性）与感兴趣的卒中结局相关。10 使用 F 统计量评估仪器关联强度。16 所有汇总数据均来自欧洲血统的人群，并根据协变量进行了调整（表S1）。在以下统计分析中测试了多效性。

统计分析

汇总数据中的所有SNP效应均以对数变换单位获得。对于每个 SNP，Wald 比值的计算方法是将 SNP 与卒中结局之间的关联除以 SNP 与精神分裂症之间的关联。标准误差采用delta法估计。在我们的主要分析中，这些估计值通过固定效应逆方差加权荟萃分析相结合，并以比值比 （OR） 和 95% CI 表示，假设所有 SNP 都是有效的工具。17 我们的估计可以解释为暴露几率每增加 2.72 倍的 OR。18 采用散点图、Cochran Q检验和I2指数检验异质性，采用漏斗图和MR Egger回归截距进一步检验定向多效性。19 对于无效仪器，使用MR Egger回归、加权中位数和加权模式进行敏感性分析，并采用不同的假设。MR Egger 将 SNP-卒中结果关联回归到 SNP-精神分裂症关联上，允许截距为非 0。即使所有遗传变异都无效，这种方法也能给出一致的估计，假设多效性效应与 SNP-精神分裂症关联之间没有相关性。20 加权中位数假设至少 50% 的权重来自有效的 SNP。21 加权模式假定最常见的结果与真正的因果效应一致。22 我们还进行了多变量 MR23 研究，以评估吸烟引起的多效性，使用来自 GWAS 和酒精和尼古丁使用测序联盟的吸烟开始摘要水平数据。24 相关性、独立性和排除限制假设也得到了证实，特别是针对多变量 MR。

任何驱动精神分裂症和卒中结果之间关联的有影响力的 SNP 都是通过 leave-1- out 分析确定的：交替地将每个 SNP 排除在分析之外，并对所有 SNP 重复此操作。 使用 R 版本 3.5.3 中的 TwoSampleMR 包进行统计分析。

结果

尽管使用逆方差加权法，精神分裂症总体上与缺血性卒中无关，但它与 2 种亚型相关：心源性栓塞性卒中（OR，1.070 [95% CI，1.023-1.119]）和脑出血（OR，1.089 [95% CI，1.005-1.180]）（图 1）。与小血管卒中的关联仅具有提示性，95% CI 越过零值 （OR， 1.047 [95% CI， 0.993–1.104]）。几乎没有证据表明与大动脉卒中有关（图1）。

心源性栓塞性卒中的F统计量为43.1，脑出血的F统计量为43.4。仪器与精神分裂症和心源性栓塞性卒中（图2A）和Cochran Q检验（P = 0.267）和I2指数（4.9）的关联散点图几乎没有异质性的证据（表S2）。心源性栓塞性卒中的漏斗图略微不对称（图2B），但MR Egger几乎没有显示出小截距（-0.003 [95%CI，-0.014至0.009]）的方向性多效性的证据（表1）。使用其他 3 种 MR 方法的敏感性分析显示，与心源性栓塞性卒中的相关性相似，呈负方差加权方法。加权中位数给出的估计值（OR，1.073 [95% CI，1.006–1.144]）比 MR Egger（OR，1.111 [95% CI，0.937–1.317]）和加权模式（OR，1.162 [95% CI，0.955–1.415]）更精确。在多变量MR中纳入吸烟开始后，相关性保持不变（OR，1.063 [95% CI，1.016–1.112]）（表S3）。遗漏 1- 分析没有显示任何单个 SNP 驱动这种关联，表明每个 SNP 的贡献几乎相同（图 S1）。

尽管脑出血的异质性（图3A，表S2）和方向性多效性（图3B，表1）的证据很少，但不同的MR方法和多变量MR给出的估计方向不一致，不确定性很大（表1，表S3）。leave-1-out分析还显示，244个SNP中有5个与脑出血有关（图S2和表S4）。

讨论

主要发现

这是第一项使用 2 样本 MR 系统地调查精神分裂症和中风亚型之间潜在因果关系的研究。与其他卒中亚型相比，我们提供了精神分裂症与心源性栓塞性卒中和脑出血之间关联的证据。然而，尽管对心源性栓塞性卒中的估计不太可能是由于多效性作用，但脑出血的估计尚无定论。

优势和局限

通过使用基因型作为工具变量，MR克服了传统观察性研究中未知和无法测量的混杂遗传的潜在问题。9,10 因此，尽管观察性研究可以提供关联的证据，但 MR 研究可以推断因果关系。7,8 然而，在解释我们的研究结果时需要谨慎。与所有 MR 研究一样，我们的研究有 3 个核心假设：相关性、独立性和排除限制假设。相关性假设要求器械与精神分裂症相关联，违反将导致更广泛的置信区间和弱器械偏倚，从而放大混杂和多效性的影响。25 为了评估仪器强度，我们将  心源性栓塞性卒中的 F 统计量近似为 43.1，脑出血的 F 统计量为 43.4，远远超过了 10 的传统阈值。26 独立性假设是无法直接检验的。常见的混杂因素之一是人口分层。为了降低这种风险，我们只使用了从欧洲血统的人那里生成的汇总数据，并确认了仪器的强度。在 2 样本 MR 设置下，假设精神分裂症和结局样本之间没有重叠，偏倚将偏向于零值 27，这可能解释了我们对心源性栓塞性卒中和脑出血的适度估计。排除限制假设也是不可检验的，但我们发现心源性栓塞性卒中的定向多效性证据很少，随后通过不同的 MR 方法和 leave-1- out 分析证实了这一点。一些研究表明，精神分裂症和吸烟有共同的遗传背景28,29，吸烟与精神分裂症可能存在因果关系，30-33威胁到这种排除限制假设。尽管如此，我们发现精神分裂症之间的关联即使在考虑开始吸烟后，心源性栓塞性卒中仍保持不变。此外，由于缺乏对临床前精神病症状临床意义的数据和理解，我们将精神分裂症视为二元暴露。34 尽管这可能会带来另一种多效性风险，但我们的结果仍将为因果零假设的检验提供信息。

需要一个额外的假设来推断平均因果效应。同质性假设要求精神分裂症对每个人的卒中结局的影响都是一样的，这是不可信的。因此，我们用单调性假设代替了这一点，即风险等位基因数量的增加不会降低任何个体暴露的可能性，从而允许效应估计仅在遗传顺应者（人群的一个亚群）中成为平均因果效应。18 由于我们的数据有限，我们无法检验这个假设。尽管违反会模糊对效果估计的解释，但它仍会告知非无效效果。最后一个限制是赢家的诅咒，它高估了SNP和性状之间的关联。我们的SNP选择基于 P 值阈值<5×10−8），可能会高估SNPs对精神分裂症的影响以及相应的Wald比率的分母。在我们的 2 样本 MR 设置中，假设精神分裂症和结果样本之间没有重叠，这将使我们的估计偏向于零值，35 部分解释了我们对心源性栓塞性卒中和脑出血的适度估计以及其他卒中亚型的零结果。最后，在将我们的研究结果应用于非欧洲（例如亚洲）人群时需要小心，因为我们将分析限制在欧洲血统上。

与先前研究的比较

我们发现精神分裂症与心源性栓塞性卒中和脑出血之间关联的发现与先前观察性研究的证据一致，表明精神分裂症与卒中之间存在关联。4,5 然而，很少有研究专门检查精神分裂症与心源性栓塞性卒中之间的关联。我们发现的一个假设解释是使用第二代抗精神病药物。一项病例交叉研究报告了精神分裂症患者的第二代抗精神病药物与缺血性卒中（包括心源性栓塞性卒中）之间的关联，但机制尚不清楚。36 另一种解释是心脏问题（例如心房颤动和心力衰竭），37 这与精神分裂症有关。一项前瞻性研究报告称，与没有精神分裂症的人相比，精神分裂症患者发生心房颤动的风险高 2 倍。38 研究还发现，精神分裂症患者不太可能服用抗凝剂。39 这些可以解释观察到的与心源性栓塞性卒中的关联，但总体上不能解释缺血性卒中，因为心房颤动只是前者的危险因素。同样，一项 MR 研究和荟萃分析报告了与心力衰竭的相关性。5,40 一些报告表明，精神分裂症患者的交感神经增加，副交感神经活动减少，这可能会使心脏功能超负荷。

我们发现几乎没有证据表明与其他类型的缺血性卒中有关。尽管先前调查卒中亚型的研究很少，但我们与缺血性卒中相关的研究结果与先前的MR研究一致，该研究报告精神分裂症与其他动脉粥样硬化性血管问题（如冠心病）之间没有关联。

既往脑出血的证据也很有限。一项 MR 研究表明精神分裂症与脑出血之间缺乏关联，42 另一项研究发现第二代抗精神病药物与精神分裂症患者的脑出血之间几乎没有关联。36 如果存在支持我们发现的解释，则可能是精神分裂症患者由于心脏问题（例如心房颤动）而更普遍地使用抗凝药物。然而，丹麦最近的一项研究指出，精神分裂症和心房颤动患者不太可能开始并坚持口服抗凝治疗。39 需要进一步的研究来确定精神分裂症与脑出血之间是否存在因果关系。

影响

我们的研究提供了精神分裂症和心源性栓塞性中风之间因果关系的证据。鉴于全世界精神分裂症患者人数不断增加，预防该亚群的卒中非常重要。心源性栓塞性卒中占缺血性卒中的14%-30%43，其结局比动脉粥样硬化性卒中更严重（入院后10年死亡率：96% vs 84%），44因此早期预防起着关键作用。我们的研究结果表明，对于精神分裂症患者，应考虑进行心脏评估。

结论

我们使用 2 样本 MR 系统地研究了精神分裂症和中风亚型之间的潜在因果关系。我们发现了精神分裂症与心源性栓塞性卒中之间关联的证据。我们的研究结果可以提高临床对精神分裂症患者的早期心脏评估和治疗。