最新！孟德尔随机化联合Meta一区6.6分！河南医科大学团队探究抑郁症和非酒精性脂肪性肝病关系

今天给大家分享一篇最新的研究。通过采用双样本MR方法和Meta分析的方法，检验了抑郁症和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之间的关系，拿下一区6.6分！

摘要

背景：抑郁症和非酒精性脂肪肝（NAFLD）在全球范围内都有很高的患病率。越来越多的证据表明，抑郁症和NAFLD之间存在联系，但这种联系尚不清楚。因此，本研究旨在探讨抑郁对NAFLD发生风险的影响。

方法：荟萃分析通过纳入观察性研究，检验了抑郁症和NAFLD风险之间的关系。相关研究在PubMed、Embase、科克伦图书馆和科学网络中搜索。然后进行双样本孟德尔随机化（MR）分析，使用从全基因组关联研究中确定的遗传工具来探索因果关联。

结果：荟萃分析中纳入了6项符合条件的研究，涉及167,554名参与者中的289,22例抑郁症患者。meta分析显示，抑郁症与发生NAFLD的较高风险之间存在显著相关性（OR = 1.14,95 % CI：[1.05,1.24]，P = 0.002）。然而，我们没有发现令人信服的证据支持基因预测的抑郁症与NAFLD风险的因果作用（OR = 0.861,95 % CI：[0.598,1.238]，P = 0.420）。

局限性：纳入的研究的数量不足、汇总级数据的使用以及对人口来源的限制是主要的限制因素。

结论：meta分析和Mr分析显示抑郁症与NAFLD发生高风险之间的关系结果不一致。具体来说，荟萃分析证实了抑郁症增加了患NAFLD的风险，而Mr的分析并不支持由基因决定的抑郁症和患NAFLD的风险之间的因果关系。

1. 介绍

抑郁症是一种常见的、经常导致人衰弱的情绪障碍，与认知、情绪和身体功能障碍有关（Battle，2013）。全球疾病负担显示，在10-24岁、25-49岁和50-74岁的人群中，抑郁症估计是全球残疾调整生命年的第四、第六和第十四个主要原因（Theo等人，2020年）。抑郁症患者的死亡率大约是普通人群的两倍，他们的平均预期寿命分别低7-14岁，这给所有社会带来了巨大的健康和经济负担（Chesney等人，2014；Laursen等人，2016）。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种由肝细胞中脂肪过度积累引起的慢性病理性肝病等人，2021)。NAFLD可从肝脏中简单的脂肪积累到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）单独或伴有纤维化，随后可能导致肝硬化和肝癌（Eslam等人，2020年）。NAFLD存在全球25.2 %的人口中，并构成严重的健康风险（科特和里内拉，2020年）。它是代谢综合征的肝脏表现，如肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和2型糖尿病（塔伦蒂诺和菲内利，2013；Vanni et al.，2010）。然而，目前还没有针对NAFLD的药物治疗，这强调了识别NAFLD及其进展的可改变危险因素的重要性（莫里斯和马努苏，2018）。

抑郁症通常与许多慢性疾病共病，所有这些疾病通常都通常与NAFLD有关（Luppino等，2010；穆萨维等人，2007）。抑郁症和NAFLD有一些共同的风险因素，这两种疾病均与肥胖、代谢综合征、糖尿病和心血管疾病相关，导致其易感性增加（Bica等人，2017；Park等人，2016；Wang等人，2016）。多项基于社区和人群的研究表明，抑郁症患者发生代谢综合征的风险增加了2倍（戈德巴赫等人，2009年；Kinder等人，2004年；RorizCruz等人，2007年）。相关指南还建议对所有抑郁症患者进行超重或肥胖评估（Garvey et al.，2016）。肝脂肪变性和胰岛素抵抗之间的密切联系可能解释了抑郁症和NAFLD之间关联的潜在机制（Singh等人，2019年；Smith等人，2020年）。胰岛素抵抗既是NAFLD的典型临床特征，也是抑郁症患者的状态依赖性代谢异常，胰岛素信号通路与抑郁症相关的脑机制有关（Lyra等，2019；Watson 等，2018）。此外，抑郁症与持续的炎症状态，和抑郁个体有更高水平的炎症分子，包括c反应蛋白（CRP）和各种细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6(6)，这可能与肝损伤（米勒和雷，2016）。

越来越多的证据表明，抑郁症和NAFLD风险之间存在关联，然而，迄今为止，这些观察这些关联的研究得出了不一致的结果，从强关联到无关联不等。我们首先对观察性研究进行了系统的回顾和荟萃分析，以检验抑郁症和NAFLD风险之间是否存在关联。然后进行了双样本调查因果关系的证据。目的是为抑郁症和NAFLD的临床互动管理提供支持。

2. 方法

2.1.元分析的搜索策略

审查方案是事先准备并在普洛斯彼罗注册的 （曲率42023482013）。该审查是根据系统审查和荟萃分析的首选报告项目进行的（PRISMA）声明（Page等人，2021年）。相关文章 检索自PubMed，Embase ，科克伦图书馆和科学网。使用与“非酒精性脂肪肝”和“抑郁症”相关的搜索词从数据库中检索记录。这个 搜索策略和搜索结果详见补充表S1。

2.2.研究选择

研究人员由三名研究人员独立搜索和选择。首先筛选已确定的研究的标题和摘要，然后根据合格标准进一步评估潜在研究的全文。对所选的全文进行比较，任何分歧或差异都通过讨论和投票解决。

.3. 2资格标准

所有设计研究产生估计测试准确性或提供可以计算估计的数据，包括以下： (1)报告抑郁症的诊断标准的存在抑郁症通过自我报告的医生诊断，注册数据或诊断访谈使用DSM标准或代码F32到F33第十版的国际疾病和相关健康问题的统计分类或抑郁筛查工具，如中央流行病学研究抑郁量表；(2)通过肝活检、影像学技术（放射学和腹部超声）或国际疾病分类报告NAFLD的诊断标准；(3)提供的比值比（OR）、危险比（HR）或相对风险（RR）及其95 %的现有数据情感性疾病杂志，352（2024），379-385 抑郁的置信区间（CI）影响NAFLD风险；(4)对NAFLD的混杂因素进行相应调整。

排除标准包括：(1)对于重复的报告，纳入上次发表的研究；(2)无现有数据的会议论文； (3)对NAFLD的混杂因素未进行相应的调整。

2.4.质量评价

检索到的记录的标题和摘要由两位作者独立评估，以排除无关的研究。然后根据资格标准对选定文章的全文进行评估。纳入研究的质量根据新卡斯特-渥太华量表（Stang，2010）进行判断。

2.5.数据综合与分析

统计分析采用RevManv5.3（科克伦合作组织，哥本哈根，丹麦）进行了统计分析。效应量（OR/HR/RR）是本综述中的分析单位。采用固定效应模型，在I2<为50%；否则，将使用随机效应模型。通过敏感性分析确定了异质性的来源。所有统计检验均为双尾检验，显著性水平为0.05。如果数据足够且足够，我们也将主要基于性别、年龄和地区进行亚组分析。我们进行了敏感性分析，以确定结果的稳定性。如果在超过10项研究中报告了给定的结果测量值，则使用漏斗图评估发表偏倚。

.6.2.孟德尔随机化的数据来源

抑郁症的汇总数据来自FinnGen的研究，该研究包括372,472人（432,80例芬兰人病例和329,192例芬兰人对照组）。这是从FinnGen数据库（GWAS数据源中获得的R9）的抑郁症遗传数据，可在https://www获得。

fifinngen.fifi/en.NAFLD的汇总数据来自最近发表的一项研究，该研究包括1483例欧洲病例和17781例欧洲对照病例（Anstee等人，2020年）。

.7.2.工具变量的选择

在全基因组显著性阈值(P < 5×10− 8).使用PLINK聚集算法(r2= 0.001 ，聚类距离= 10,000 kb)，以确保每个SNP的独立性。暴露和结果的数据集被协调起来，以确保效应等位基因属于同一等位基因。

.8.2统计分

主要分析采用逆方差加权法（IVW）。另外，还使用加权中位数和MR Egger方法来验证Mr分析结果的稳健性。多效性采用MR-Egger截距试验进行检验。采用科克伦的Q统计数据和Egger先生的截距来测量IVW估计的异质性。生成留一分析，以估计结果的稳健性。通过在表型扫描仪V2网络目录（https://www）中搜索每个选定SNP的次级表型，排除了进一步的潜在的多效性效应和混杂因素。phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/).在排除与潜在混杂因素相关的snp后，重复上述所有Mr分析。使用RevMan v5.3和RStudio3.6版本进行统计分析.3.

 3.结果

3.1.抑郁症与NAFLD风险之间关系的荟萃分析

3.1.1.研究选择

根据检索策略共检索到1546篇文章（截至2023年11月1日），meta分析纳入5篇rct(图。1).

3.1.2.基本特点及质量评价

纳入的5项研究(Cai等人，2023年；Cho等人，2021年；Kamari等人，2023年；Kim等人，2019年；Lee和Park，2021年)共涉及到167554人（表1）。质量评估显示，纳入的研究总体质量为中到高（补充表S2）。由于大多数纳入的研究的随访方法不明确，在这些领域无法做出明确的判断，导致证据质量下降。 

.1.3.3.抑郁对NAFLD发病风险的影响

5项涉及289,22名患者的研究评估了抑郁症对NAFLD风险的影响。荟萃分析显示，抑郁导致NAFLD的风险显著增加(OR = 1.14,95 % CI：[1.05,1.24] ，P = 0.002，I2= 79 %，随机效应模型)(图。2).

3.1.4.敏感性分析和发表偏倚

对所有参数的敏感性分析表明，结果是稳健的(补充图。S1-S5).由于纳入的研究少于10项，因此没有使用漏斗图来评估发表偏倚。

3.2.Mr先生分析了抑郁和NAFLD风险之间的关系

3..1.2.所包含的10个SNPs的基本特征

基于以往的研究，我们全面回顾了NAFLD的危险因素，发现12个全基因组SNPs与抑郁症显著相关（Wang et al.，2016）。在对表型扫描仪V2网络中的12个SNP进行查找后，我们发现有一个SNP（rs7192848）与总胆固醇（TC）和低密度相关脂蛋白胆固醇（LDL-C），一个SNP（rs4619804）在全基因组显著性水平上与 身体质量指数（BMI）相关。考虑到这些因素与NAFLD发生风险之间的相关性 已经已知，上述两个snp被排除在主要的Mr分析之外。最终，在Mr分析中包含 了10个snp（表2）。

.2.2.3.抑郁对NAFLD的因果影响

从8种Mr分析方法中得出的结果显示，我们没有发现令人信服的证据支持基因预测的抑郁和NAFLD风险的因果作用（IVW OR = 0.861,95 % CI：[0.598,1.238]，P = 0.420，固定效应模型）(图。3-4，补充表S3和图。S6).

.2.3.3敏感性分析

没有一个测试表明存在异质性和多效性中不存在异质性(Q = 3.970，P = 0。和MR-Egger分析(Q = 3.939，P = 0。862).此外，MR-Egger回归分析显示，在所有遗传变异之间没有定向多效性效应（截距=−0.019；P = 0.864）。进一步的留一分析没有发现显著的异常值(补充图。S7).

4.讨论

据我们所知，本研究是首次使用荟萃分析和Mr分析来评估抑郁症和NAFLD之间的关系。我们的研究结果显示，抑郁症与NAFLD发病风险增加之间存在显著相关性（OR = 1.14,95 % CI：[1.05,1.24]，P = 0.002）。然而，我们没有发现任何令人欣慰的证据来支持基因预测的抑郁症对NAFLD的因果作用风险（OR = 0.861,95 %可信区间：[0.598,1.238]，P = 0.420）。

之前的一些关于抑郁症和NAFLD的研究也与我们的发现相一致。在全球范围内，由于精神健康障碍导致的疾病负担和躯体-精神疾病共病的趋势日益增加（婚姻和伯恩斯坦，2021年；范德费尔茨-科内利斯等人，2014年），包括NAFLD/NASH和精神疾病共病（索托-安戈纳等人，2020年）。NAFLD通常被称为代谢综合征的肝脏表现，应该强调的是，越来越多的证据支持代谢综合征和常见的精神健康障碍之间的直接联系(e。g., 抑郁和焦虑）（卡文达-巴博维等人，2021年；Kucerova等人，2015年；Liang等人，2021年）。一项系统综述的数据显示，抑郁症可使代谢综合征的风险增加一倍，部分原因是与抑郁症相关的不良健康相关行为（Gheshlagh等人，2016）。抑郁的人往往会诱发与健康相关的不良行为，如不良的饮食、睡眠障碍和从事较少的行为。

由于情绪状态变化引起的身体活动，这些行为是NAFLD发展的已知风险因素(康丁等，2010；Pan等。, 2012).抑郁症患者最常见的生物学特征是长期生活压力和心理压力长期升高糖皮质激素（GC）水平（Dattilo et al.，2020）。GC的增加和积累通过介导白细胞的肝脏运输和脂肪细胞的分解来诱导NAFLD（Shaoetal.，2021）。炎症和胰岛素抵抗在NAFLD的发病机制中发挥着重要作用（Katsarou等，2020；Smith等，2020）。据报道，抑郁症中HPA轴的负反馈、HPA过度活跃、皮质醇水平升高（Keller et al.，2017）。皮质醇的改变也可以促进胰岛素抵抗，而促炎细胞因子如TNF-α和IL-6参与了NAFLD/NASH（Bremmer et al.，2008）。此外，精神药物，包括抗精神病药、抗抑郁药和情绪稳定剂，长期以来一直被认为可以改变体重和能量384S.李等人。 代谢（dayandara等，2017），最近的证据证实，这些药物增加了NAFLD/NASH的发生率和严重程度，特别是儿童患者(Carrer等，2016；优雅等。，2015年；Mouzaki等人，2019年)。

荟萃分析结果与Mr分析结果的不一致可能是由于纳入研究的混杂因素。值得注意的是，纳入荟萃分析的两项研究只根据年龄和性别进行了调整（表1），这可能会导致荟萃分析的结果被其他因素所混淆。此外，不同的调整策略和混杂因素也可能对结果产生影响。观察性研究主要基于自我报告或访谈评估问卷，由于个人因素的影响，这可能会对结果产生不确定性的影响（Prince et al.，2008）。

本研究也有一定的局限性。(1)由于一些纳入的研究缺乏长期随访，证据质量下降。(2)由于纳入的研究数量和汇总数据不足，无法进行主要基于性别、年龄和地区的亚组分析。meta分析的研究中只有一项根据性别进行了分层分析，结果显示，女性抑郁症参与者患NAFLD的几率比非抑郁参与者高71%（LeeandPark，2021）。这可能提示性别是抑郁症和NAFLD风险的影响因素，在进一步的研究中应更加重视性别分层分析。(3)在本研究中，meta分析数据仅来自美国、韩国和伊朗，Mr分析数据来自欧洲人群，这可能导致结果的地理局限性。

5.结论

在本研究中，荟萃分析显示，抑郁症与较高的NAFLD风险相关。然而，Mr 的分析表明，抑郁症和患NAFLD的风险之间没有因果关系。考虑到抑郁症与NAFLD之间的风险，除了有针对性地治疗抑郁症外，建议通过改善生活方式、增加有氧运动、降低压力来改善患者的心理健康水平，预防NAFLD。从临床角度来看，本研究的结果可以提高临床医生对抑郁症患者中NAFLD的潜在风险的认识，并将有助于患者的跨学科和早期个性化治疗。鉴于本研究的局限性，需要未来的研究来验证我们的发现。未来的研究应针对常见的潜在危险因素和生物学途径。

 资金的声明

本研究由国家著名中药继承室建设项目（中国医务办公室教学函[2018]119）、河南省中医药科研课题（2022ZY1167）、河南省健康委国家中医药临床研究基地（2021 JDZX2014）资助。

信誉良好的作者贡献声明

李苏林：写作-审查与编辑、写作-原稿、可视化、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。段：写作、评审、编辑、初稿、验证、监督、项目管理。保平：审稿、审稿初稿、可视化、验证、监督、调查、集资。

相互竞争的利益的声明

作者声明，他们没有已知的可能会产生影响的竞争性经济利益或个人关系情感性疾病杂志，352（2024），379-385 本文所报道的工作。

数据可用性

临床结果和IHC结果的原始数据可从通讯作者处获得。抑郁症和NAFLD的汇总统计数据可在https://www上找到。fifinngen.五和https://www。ebi.ac.英国，下载，最高的统计数据。

论文亮点

这篇论文的优点体现在以下几个方面：

1. 研究主题的重要性：论文探讨了抑郁症与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）之间的关系，这是两个在全球范围内具有高患病率的疾病。研究这一关系对于公共卫生和临床实践具有重要意义。

2. 方法学的严谨性：研究采用了荟萃分析和孟德尔随机化（MR）分析两种方法。荟萃分析通过整合多项观察性研究的结果，提高了研究的统计能力和结论的可靠性。MR分析则利用遗传工具来探索因果关联，这种方法有助于减少观察性研究中的混杂因素和偏倚。

3. 数据来源的广泛性：研究纳入了来自不同国家和地区的多项研究，涉及大量参与者，这有助于提高研究结果的普遍性和适用性。

4. 结果的一致性：荟萃分析显示抑郁症与NAFLD风险增加之间存在显著相关性，而MR分析则没有发现基因预测的抑郁症与NAFLD风险之间的因果关系。这种结果的不一致性为进一步研究提供了新的方向。

5. 研究局限性的明确：作者在讨论部分明确指出了研究的局限性，如纳入研究的数量不足、数据来源的地理局限性等，这显示了研究的透明度和对结果解释的谨慎态度。

6. 临床意义的强调：研究不仅关注于疾病之间的关联，还强调了对抑郁症患者进行NAFLD风险评估的重要性，并提出了改善患者心理健康水平的建议，这有助于指导临床实践。

7. 资金和数据可用性的声明：研究提供了资金来源的透明度，并声明了数据的可用性，这有助于其他研究者验证研究结果或进行后续研究。

8. 作者贡献的明确：论文详细列出了每位作者的具体贡献，这有助于读者了解每位作者在研究中的作用，也体现了研究团队的合作精神。

综上所述，这篇论文在研究设计、数据分析、结果解释和临床应用等方面都表现出了专业和严谨的态度。